3月18日，每年一度的羅氏胃腸腫瘤論壇隆重召開，論壇以“陪伴、傳承、護(hù)航生命”為宗旨和使命，圍繞胃腸道腫瘤的新進(jìn)展、新趨勢和新思路進(jìn)行了多主題、多形式的深入研討，以期推動中國胃腸腫瘤診療發(fā)展，使更多患者獲益。我們圍繞胃癌診治相關(guān)熱點問題采訪了復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院朱曉東教授。

　　Q1：近年晚期胃癌的治療策略有哪些發(fā)展？

　　朱曉東教授：目前，晚期胃癌治療策略總體仍以姑息化療為主，多學(xué)科綜合治療越來越多的融入其中?；诖?，目前晚期胃癌治療有兩方面發(fā)展趨勢。一方面，傾向于采取偏輕的治療策略。如2006年V325研究證明DCF方案優(yōu)于CF方案之后，歐洲和美國多采用三藥聯(lián)合的DCF方案治療轉(zhuǎn)移性胃癌。但隨著兩藥聯(lián)合方案研究數(shù)據(jù)越來越多，研究者發(fā)現(xiàn)兩藥聯(lián)合方案有效率及患者生存率并不低于三藥聯(lián)合方案。2016版NCCN指南中，氟尿嘧啶和鉑類的兩藥聯(lián)合方案已升至首要推薦地位，DCF等三藥方案從首選方案降級為可選方案。

　　再如近年來日本對晚期胃癌患者多采用中低強(qiáng)度的治療策略，他們認(rèn)為，這些患者可能無需接受過于強(qiáng)烈的化療，但需要序貫用全氟尿嘧啶類、鉑類、紫杉類以及伊立替康4種藥，方能使患者生存期更長；另外，在一些全球多中心Ⅲ期臨床研究中，給予患者強(qiáng)烈的三藥或兩藥聯(lián)合方案后，通常選擇氟尿嘧啶類藥物維持治療。盡管現(xiàn)在還沒有大型隨機(jī)對照研究（RCT）證明維持治療的效果，但這一策略已得到臨床認(rèn)可。上述兩藥方案地位的提升、序貫使用到4種化療藥物及維持治療體現(xiàn)了這種“偏輕”的治療策略。

　　另一方面，在多學(xué)科綜合治療模式下，治療策略又向重和強(qiáng)的方向發(fā)展，尤其體現(xiàn)在轉(zhuǎn)化化療過程中。一些體質(zhì)較好的轉(zhuǎn)移性胃癌患者，其轉(zhuǎn)移灶相對局限，給予中高強(qiáng)度的化療，甚至聯(lián)合放療后，轉(zhuǎn)移灶退縮到能通過手術(shù)R0切除，或通過射頻消融、立體定向放療等技術(shù)達(dá)到無瘤狀態(tài)（NED）。這類患者采取的綜合治療措施體現(xiàn)了這種“重和強(qiáng)”的治療策略。

　　Q2：哪些患者適合進(jìn)行胃癌轉(zhuǎn)化治療？哪些指標(biāo)能夠幫助判斷患者藥物治療的療效及是否進(jìn)行手術(shù)治療？

　　朱曉東教授：Ⅲ期中T分期較高（T4A/T4B）或淋巴結(jié)分期較高（N2/N3）而難以R0切除的患者，以及一些Ⅳ期轉(zhuǎn)移灶相對局限的患者，可能通過化療降期而成功轉(zhuǎn)化，最終將病灶切除。轉(zhuǎn)移性胃癌患者其轉(zhuǎn)移灶數(shù)目越少，轉(zhuǎn)移的范圍越小，轉(zhuǎn)化治療成功率越高。另外，也可以參考日本的胃癌新生物學(xué)分期方法，通過影像學(xué)和腹腔鏡等手段，評估患者是否有腹膜轉(zhuǎn)移、臟器轉(zhuǎn)移的范圍、數(shù)目，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的部位及程度等，將患者分成1~4組，組別越高，未來轉(zhuǎn)化成功率越低。

　　評估化療療效的金標(biāo)準(zhǔn)是影像學(xué)檢查，通過CT、核磁共振等手段，能夠很好的評估原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的大小、同周邊組織和臟器的關(guān)系，從而判斷療效及是否能手術(shù)切除。必要時聯(lián)合PET-CT，能夠比較早的發(fā)現(xiàn)常規(guī)CT不易檢測到的隱匿性骨轉(zhuǎn)移或腦轉(zhuǎn)移。另外，腫瘤標(biāo)志物檢測也可以作為療效評估的參考手段。

　　Q3：在胃癌轉(zhuǎn)化治療方面，目前有哪些問題存在爭議？

　　朱曉東教授：胃癌轉(zhuǎn)化治療方面，主要存在以下3點問題：①針對轉(zhuǎn)化化療，用哪種方案更合理。目前轉(zhuǎn)化化療使用的方案（氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類的兩藥方案、含蒽環(huán)類的三藥方案）主要借鑒圍手術(shù)期，或新輔助化療的證據(jù)，其與轉(zhuǎn)化治療針對的患者人群存在差異。胃癌轉(zhuǎn)化治療尚缺乏高級別的Ⅲ期臨床研究證據(jù)。新的圍手術(shù)期化療研究（FLOT4）雖顯示多西紫杉醇的三藥方案具有更高的病理緩解率，但日本DCS方案的系列研究未證實多西紫杉醇的加入進(jìn)一步提高療效，故這些研究間的結(jié)果并不一致。因此，在轉(zhuǎn)化治療的方案選擇上，還沒有達(dá)成共識。②療程和手術(shù)治療時機(jī)的選擇。對于化療后退縮良好的患者，手術(shù)時機(jī)選擇在化療2療程、還是4療程后，抑或更久目前尚無定論。而轉(zhuǎn)化治療的患者是原本不能進(jìn)行根治手術(shù)的病人，轉(zhuǎn)化不成功的化療就是姑息化療，所以與圍手術(shù)期治療相比，其療程很難確切限定。③用藥途徑的選擇。除常規(guī)靜脈全身化療途徑外，目前也有研究選擇靜脈滴注聯(lián)合動脈灌注的給藥途徑用于轉(zhuǎn)化治療，這些小樣本單中心的數(shù)據(jù)顯示聯(lián)合動脈灌注化療的有效率、切除率更高，但迄今仍缺乏大型隨機(jī)對照研究支持。另外，針對腹膜轉(zhuǎn)移患者的PHOENIX研究，采用了紫杉醇腹腔灌注聯(lián)合靜脈化療雙通路給藥的策略，但總體仍是陰性結(jié)果，未能證實該策略較常規(guī)靜脈化療提高OS，僅在中量腹水的患者中見到獲益。因此，尚需探索是否有較靜脈化療更好的給藥途徑。

　　Q4：胃癌轉(zhuǎn)化治療在臨床應(yīng)用的瓶頸或需要解決的關(guān)鍵問題是什么？

　　朱曉東教授：目前，轉(zhuǎn)化治療成功率較低，據(jù)日本臨床數(shù)據(jù)顯示，僅15%~20%左右。如果能夠在轉(zhuǎn)化治療前，就清楚個體腫瘤的生物學(xué)特征，其對化療藥的敏感性，則有利于實現(xiàn)藥物選擇上的高效低毒，并能在相當(dāng)程度上解決目前轉(zhuǎn)化治療成功率較低這個最大的瓶頸。

　　胃癌在生物學(xué)特性、對化療藥物、靶向藥物的治療反應(yīng)方面有著很大的異質(zhì)性。2014年《自然》（Natrue）上發(fā)表了胃癌的TCGA分型，其通過6種分子平臺的檢測，將胃癌分為4種基因亞型，該分型能更好區(qū)分不同驅(qū)動基因的胃癌患者，針對各型中特異激活的信號通路（或突變等）設(shè)計的靶向治療，將可能最大化區(qū)分獲益人群，使轉(zhuǎn)化治療更為精準(zhǔn)、個體化。

　　TCGA分型已對我們的臨床治療產(chǎn)生了相當(dāng)?shù)挠绊?，例如，①TCGA染色體不穩(wěn)定型(CIN)中，一個亞型為HER-2擴(kuò)增型，HER2胞內(nèi)段酪氨酸激酶的激活是該型胃癌的驅(qū)動因子，而針對HER2陽性的轉(zhuǎn)移性胃癌患者的抗HER-2靶向治療能顯著延長OS，已成為全球標(biāo)準(zhǔn)。②2016年ASCO和ESMO會議，均報道了FAST研究，一項針對Claudin18.2（CLDN18.2，一種由胃癌、胃食管交界腺癌（GEJ）等惡性腫瘤表達(dá)的緊密連接蛋白）為靶點的II期隨機(jī)對照研究。CLDN18.2在胃癌中的表達(dá)率能達(dá)到近40%，CLDN18.2的單克隆抗體聯(lián)合化療明顯延長胃癌晚期患者無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。③錯配修復(fù)（MMR）基因缺陷患者，屬TCGA中的微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI），眾多的研究發(fā)現(xiàn)這些患者對PD-1單克隆抗體的治療敏感。隨著對胃癌基因亞型的深入分析，未來有可能進(jìn)一步找出更多、更有效的針對性治療策略，與轉(zhuǎn)化治療結(jié)合，很有可能提高轉(zhuǎn)化成功率。

　　Q5：晚期胃癌患者未來的治療方向是什么？

　　朱曉東教授：目前，晚期胃癌的主要治療手段為手術(shù)、化療、放療、靶向治療和免疫治療。短期內(nèi)，手術(shù)、化療和放療還不會退出歷史舞臺，靶向治療及免疫治療會得到進(jìn)一步的發(fā)展，多學(xué)科綜合治療模式也是未來發(fā)展的主要趨勢之一。隨著對腫瘤本身認(rèn)識的深入（如TCGA等分子分型的進(jìn)一步發(fā)展），和對腫瘤患者的個體差異的深入理解（如尿苷二磷酸葡糖糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1基因多態(tài)性和伊立替康不良反應(yīng)高度相關(guān)），可以預(yù)見不久的將來，胃癌的治療將愈來愈趨向高效低毒的個體化精準(zhǔn)治療。