抗血小板藥物，作為缺血性卒中的核心治療，由于其可以顯著降低動(dòng)脈粥樣硬化高風(fēng)險(xiǎn)患者和癥狀性腦血管疾病患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)，被廣泛的應(yīng)用于缺血性卒中的急性期治療和二級(jí)預(yù)防。2017年國(guó)際卒中大會(huì)（InternationalStrokeConference，ISC）于2月22日至2月24日在美國(guó)德克薩斯州休斯頓舉行。本文會(huì)結(jié)合大會(huì)以及目前最全最新的研究成果幫助梳理不同抗血小板藥物的作用機(jī)理、風(fēng)險(xiǎn)獲益對(duì)比，嘗試為臨床醫(yī)生抗血小板藥物的應(yīng)用提供參考。

　　阿司匹林

　　阿司匹林，作為最常見(jiàn)的抗血小板藥物，主要通過(guò)抑制環(huán)氧化酶，減少血栓素A2（TXA2）的產(chǎn)生，從而減少血小板聚集，達(dá)到降低缺血性卒中和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[1]。已經(jīng)有大量可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)了它在降低卒中的發(fā)生率和死亡率時(shí)的有效性，同時(shí)也證實(shí)了停用阿司匹林，會(huì)顯著增加缺血性卒中或TIA（短暫性腦缺血發(fā)作）的風(fēng)險(xiǎn)[2，3]。此外，長(zhǎng)期應(yīng)用阿司匹林還可以降低某些癌癥（如結(jié)腸癌）的病死率[4]。

　　有效劑量與出血風(fēng)險(xiǎn)

　　在阿司匹林參與卒中二級(jí)預(yù)防的研究中，被研究的劑量屆于20-1500mg不等。大多數(shù)研究結(jié)果都認(rèn)為50-325mg/天的阿司匹林與更大劑量相比，對(duì)于卒中二級(jí)預(yù)防擁有同樣效果[1]，而在50-325mg/天的區(qū)間內(nèi)，低劑量與高劑量預(yù)防效果亦無(wú)顯著的差別。不同劑量的阿司匹林對(duì)于缺血性腦卒中的二級(jí)預(yù)防收益趨于均等[5]。

　　大劑量的阿司匹林相較小劑量來(lái)說(shuō)會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。例如，英國(guó)TIA試驗(yàn)中，消化道出血事件的發(fā)生率，安慰劑組為1.6%，300mg阿司匹林組為2.6%，1200mg阿司匹林組為4.7%[6]。阿司匹林小于100mg/天與阿司匹林100-200mg/天相比，大消化道大出血發(fā)生率上被認(rèn)為是并無(wú)顯著差別的。目前在75-325mg/天區(qū)間內(nèi)各劑量的出血風(fēng)險(xiǎn)對(duì)比還缺乏較可靠的研究數(shù)據(jù)。正在口服阿司匹林發(fā)生腦梗塞或TIA的患者，沒(méi)有證據(jù)顯示增加阿司匹林的劑量能夠提供額外的獲益。

　　2012年美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ACCP）《缺血性卒中的抗栓和溶栓治療臨床實(shí)踐指南》推薦阿司匹林75-100mg/天作為非心源性缺血性腦卒中和TIA的長(zhǎng)期二級(jí)用藥（ⅠA）；2014年《美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（AHA/ASA）卒中及TIA二級(jí)預(yù)防指南》推薦阿司匹林50-325mg/天作為非心源性缺血性腦卒中和TIA長(zhǎng)期二級(jí)預(yù)防的單藥方案使用（ⅠA）。2014年《中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南》推薦阿司匹林單藥可作為首選抗血小板藥物（ⅠA），最佳劑量為75-150mg/天。

　　氯吡格雷

　　氯吡格雷，血小板P2Y12受體阻滯劑。選擇性的抑制ADP與血小板受體結(jié)合，從而抑制ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化，達(dá)到抑制血小板聚集的作用。

　　它是一種前體藥物，需要經(jīng)過(guò)多種酶轉(zhuǎn)化為活性代謝物。肝酶的多態(tài)性(eg.CYP1A2，CYP3A4，CYP2C19)會(huì)影響氯吡格雷在體內(nèi)的代謝。也就是說(shuō)不同的人群中，氯吡格雷抑制血小板的效能會(huì)受到基因影響而降低，稱為”氯吡格雷無(wú)反應(yīng)或抵抗”。但目前還缺乏具有說(shuō)服力的前瞻性數(shù)據(jù)支持應(yīng)對(duì)心腦血管疾病患者常規(guī)進(jìn)行基因型分型檢測(cè)或氯吡格雷抵抗檢測(cè)[7]。

　　氯吡格雷的副作用常被拿來(lái)和阿司匹林比較。服用氯比格雷發(fā)生皮疹和腹瀉的頻率稍高與阿司匹林[8]，但消化道不適、消化道出血、噬中性粒細(xì)胞降低的頻率稍降低[9]。

　　2014年《美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（AHA/ASA）卒中及TIA二級(jí)預(yù)防指南》推薦氯吡格雷75mg/天可作為非心源性缺血性腦卒中和TIA長(zhǎng)期二級(jí)預(yù)防中，阿司匹林過(guò)敏或不耐受的替代用藥方案使用（ⅡB）。2014年《中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南》推薦氯吡格雷75mg/天和阿司匹林100mg/天均可作為二級(jí)預(yù)防首選單藥抗血小板藥物（ⅠA）。

　　阿司匹林+氯吡格雷

　　已有可靠數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于大多數(shù)缺血性卒中患者，長(zhǎng)期聯(lián)用阿司匹林+氯吡格雷，也就是所謂的“雙抗”，并不會(huì)比單一使用其中一種而使卒中預(yù)防收益更多，反而會(huì)顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)，主要是中等程度的出血。其中也可以包括危及生命的嚴(yán)重出血并發(fā)癥，如顱內(nèi)出血、消化道大出血[10，11，12，13]。

　　2014年《美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（AHA/ASA）卒中及TIA二級(jí)預(yù)防指南》推薦阿司匹林和氯吡格雷二者聯(lián)合，可用于發(fā)病24小時(shí)內(nèi)的輕型卒中患者或急性非心源性TIA患者并延續(xù)至90天（ⅡB）。而且由于出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加而并不推薦長(zhǎng)期使用。

　　2014年《中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南》推薦發(fā)病24小時(shí)內(nèi)，具有腦卒中高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（ABCD2評(píng)分≥4分）的急性非心源性TIA或輕型腦卒中患者（NHISS評(píng)分≤3分）應(yīng)盡早給予阿司匹林（100mg/天）+氯吡格雷（100mg/天）聯(lián)合應(yīng)用21天（ⅠA），此后阿司匹林或氯吡格雷單藥均可作為長(zhǎng)期二級(jí)預(yù)防一線用藥（ⅠA）；發(fā)病30天內(nèi)的伴有癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄（狹窄率70%-99%）的缺血性腦卒中或TIA患者，應(yīng)盡早給與阿司匹林（100mg/天）+氯吡格雷（100mg/天）聯(lián)合應(yīng)用90天（ⅡB），此后阿司匹林或氯吡格雷單藥均可作為長(zhǎng)期二級(jí)預(yù)防一線用藥（ⅠA）。

　　雙嘧達(dá)莫

　　雙嘧達(dá)莫，通過(guò)抑制腺苷脫氨酶和磷酸二酯酶活性，抑制血小板聚集。目前可獲得的劑型有兩種：即釋型雙嘧達(dá)莫，50-100mg/次3次/天給藥；緩釋型雙嘧達(dá)莫200mg+阿司匹林25mg，2次/天給藥。目前雙嘧達(dá)莫用于卒中二級(jí)預(yù)防選用的是后者。

　　雙嘧達(dá)莫最常見(jiàn)的副作用是頭痛，兩個(gè)重要的大型RCTs試驗(yàn)ESPS-2[14]和ESPRIT[15]也證實(shí)頭痛的副作用是最常導(dǎo)致患者終止雙嘧達(dá)莫作為二級(jí)預(yù)防藥物的原因。另外，ESPS-2發(fā)現(xiàn)，阿司匹林引起消化道大出血的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于雙嘧達(dá)莫組和安慰劑組，而雙嘧達(dá)莫組發(fā)生出血并發(fā)癥的幾率與安慰劑組相當(dāng)。有研究報(bào)道，雙嘧達(dá)莫可能會(huì)增加冠心病風(fēng)險(xiǎn)，而且聯(lián)用雙嘧達(dá)莫+阿司匹林在降低心梗風(fēng)險(xiǎn)時(shí)并不優(yōu)于阿司匹林單藥治療。但這些研究尚存在爭(zhēng)議，仍有待更加有力的證據(jù)證實(shí)。

　　阿司匹林+雙嘧達(dá)莫VS阿司匹林

　　一個(gè)納入7648名患者的薈萃分析結(jié)果顯示阿司匹林+雙嘧達(dá)莫（包括即釋型和緩釋型）方案較阿司匹林單藥方案可顯著降低卒中風(fēng)險(xiǎn)（RR0.77，95%CI0.67-0.89）。其中近80%的患者來(lái)自2個(gè)試驗(yàn)：ESPS-2和ESPRIT。

　　ESPS-2試驗(yàn)中，卒中后24個(gè)月的治療隨訪發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林+雙嘧達(dá)莫較阿司匹林單藥方案可顯著降低卒中風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)二者在出血風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)方面無(wú)明顯差別[14]。之后的ESPRIT試驗(yàn)，將近期6個(gè)月內(nèi)發(fā)生TIA或輕型卒中的2739名患者，公開(kāi)標(biāo)記隨機(jī)分為2組：阿司匹林（30-325mg/天）組，阿司匹林+雙嘧達(dá)莫（200mg，2次/天）組。兩組的阿司匹林中位劑量為75mg/天，雙嘧達(dá)莫大多數(shù)患者（83%）為緩釋型。平均隨訪3.5年后發(fā)現(xiàn)阿司匹林+雙嘧達(dá)莫組的患者，復(fù)合主要結(jié)局（血管因素的死亡，非致命性的卒中和心肌梗死，大出血并發(fā)癥）發(fā)生率顯著低于阿司匹林組(13%VS16%，風(fēng)險(xiǎn)比0.80，95%CI0.66-0.98，絕對(duì)危險(xiǎn)降低率1.0%/年)[15]。

　　由于研究本身尚存在少許缺陷，2014年《美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（AHA/ASA）卒中及TIA二級(jí)預(yù)防指南》推薦阿司匹林（25mg）+緩釋型雙嘧達(dá)莫（200mg）2次/天作為缺血性卒中和TIA后的二級(jí)預(yù)防用藥（ⅠB）。

　　2014年《中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南》推薦推薦阿司匹林（25mg）+緩釋型雙嘧達(dá)莫（200mg）2次/天可作為阿司匹林和氯吡格雷的替代治療藥物（ⅡB）。

　　在未來(lái)，隨著研究的深入，阿司匹林+雙嘧達(dá)莫也許會(huì)作為優(yōu)于阿司匹林的推薦寫入指南。

　　阿司匹林+雙嘧達(dá)莫VS氯吡格雷

　　PRoFESS試驗(yàn)顯示氯吡格雷單藥治療與阿司匹林+緩釋型雙嘧達(dá)莫治療在卒中的二級(jí)預(yù)防中有相似的風(fēng)險(xiǎn)與收益[16]。該試驗(yàn)共納入20332名非心源性卒中的患者，隨機(jī)分組至阿司匹林+緩釋型雙嘧達(dá)莫（25/200mg，2次/天）組和氯吡格雷（75mg/天）組。經(jīng)過(guò)平均2.5年的研究隨訪發(fā)現(xiàn)：卒中復(fù)發(fā)的主要結(jié)局概率兩組無(wú)明顯差別；發(fā)生卒中復(fù)發(fā)的患者中，阿司匹林+緩釋型雙嘧達(dá)莫組和氯吡格雷組，缺血性卒中復(fù)發(fā)率（7.7VS7.9%）和出血性卒中復(fù)發(fā)率（0.9VS0.5%）的綜合風(fēng)險(xiǎn)（卒中復(fù)發(fā)和出血并發(fā)癥）無(wú)明顯差別（11.7VS11.4%，95%CI0，95-1.11）；兩組間的復(fù)合次要結(jié)局（卒中，心梗，血管因素的死亡）無(wú)明顯差別（13.1VS13.1%，95%CI0.92-1.07）；心衰新發(fā)與加重的頻率，阿司匹林+緩釋型雙嘧達(dá)莫組稍低于氯吡格雷組（1.4VS1.8%，95%CI0.62-0.96）。因頭痛而中斷用藥治療的，阿司匹林+緩釋型雙吡達(dá)莫組顯著高于氯吡格雷組（5.9VS0.9%）。因此這兩個(gè)方案的優(yōu)劣比較還有待進(jìn)一步研究。

　　三重抗血小板治療VS指南建議

　　2017年國(guó)際卒中大會(huì)TARDIS研究（TheTripleAntiplateletsForReducingDependencyInIschaemicStroke）報(bào)告了強(qiáng)化VS指南抗血小板聚集治療的研究結(jié)果。選取48小時(shí)內(nèi)非心源性腦梗死或TIA患者，對(duì)比三重抗血小板藥物與指南建議（單用氯吡格雷或聯(lián)合阿司匹林+雙嘧達(dá)莫），結(jié)果顯示三重抗血小板治療并未減少反復(fù)TIA或卒中，反而增加出血，與指南組對(duì)比無(wú)明顯獲益。

　　其他藥物

　　噻氯匹啶

　　噻氯匹啶是一種與氯吡格雷具有相似化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制的噻吩并匹啶。它在卒中預(yù)防中的作用主要是通過(guò)三個(gè)試驗(yàn)評(píng)價(jià)的：CATS試驗(yàn)[17]，TASS試驗(yàn)[18]，AAASPS試驗(yàn)[19]。他們分別通過(guò)不同的方式得出了噻氯匹啶可有效用于卒中二級(jí)預(yù)防的結(jié)論。其中TASS試驗(yàn)通過(guò)3年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)噻氯匹啶較阿司匹林可更有效的降低主要終點(diǎn)事件（非致命性卒中或死亡）發(fā)生率（19VS17%），噻氯匹啶也能更好的降低致死和非致死性卒中的發(fā)生（13VS10%）。而AAASPS試驗(yàn)結(jié)果為噻氯匹啶和阿司匹林在主要終點(diǎn)事件發(fā)生幾率上無(wú)明顯差別。關(guān)于噻氯匹啶是否可稱為卒中二級(jí)預(yù)防首選用藥，進(jìn)一步的研究還在繼續(xù)。

　　使用噻氯匹啶最嚴(yán)重的副作用是嚴(yán)重的噬中性粒細(xì)胞減少癥，發(fā)生率約為1%，因此在接受至少的前三個(gè)月內(nèi)，患者需要每?jī)芍芡晟埔淮窝簷z查。這樣的副作用明顯制約了噻氯匹啶的應(yīng)用。其它較阿司匹林發(fā)生更多的副作用還有皮疹和腹瀉。

　　西洛他唑

　　西洛他唑，是一種磷酸二酯酶3抑制劑，主要用于治療伴有周圍動(dòng)脈疾病患者的間歇性跛行。一些對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)西洛他唑也對(duì)于預(yù)防腦卒中有效。日本的CSPS研究發(fā)現(xiàn)，在1000名患者中，西洛他唑較安慰劑組卒中相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低42%[20]。中國(guó)的CASISP研究發(fā)現(xiàn)，720名近期發(fā)生卒中的患者，復(fù)合終點(diǎn)事件（缺血或出血性卒中）的發(fā)生率西洛他唑組低于阿司匹林組（3.3VS5.6%，95%CI0.30-1.26）[21]。日本的CSPSⅡ試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)西洛他唑組的卒中復(fù)發(fā)幾率小于阿司匹林組（2.7VS3.7%，95%CI0.56-0.98），但頭痛、腹瀉、心悸、頭暈的發(fā)生率高于阿司匹林組[22]。

　　這些數(shù)據(jù)都支持了用于亞洲人群卒中二級(jí)預(yù)防的有效性和安全性，但目前仍缺乏西洛他唑是否同樣可用于非亞洲人群的高質(zhì)量數(shù)據(jù)。另外，西洛他唑高額的費(fèi)用和不良耐受也限制了它更多的應(yīng)用于卒中二級(jí)預(yù)防。

　　2014年《中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南》推薦西洛他唑（100mg）2次/天可作為阿司匹林和氯吡格雷的替代藥物治療（ⅡB）。但2014年美國(guó)AHA/ASA指南并未推薦西洛他唑參與二級(jí)預(yù)防的應(yīng)用。

　　藥物的選擇

　　2014年《美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（AHA/ASA）卒中及TIA二級(jí)預(yù)防指南》和《中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南》均認(rèn)為抗血小板藥物的選擇應(yīng)結(jié)合患者的危險(xiǎn)因素、藥物費(fèi)用、耐受性、藥物相對(duì)有效性、其它臨床特征來(lái)制定個(gè)體化用藥方案（ⅠC）。

　　1.阿司匹林作為非心源性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）二級(jí)預(yù)防用藥是有效而應(yīng)用廣泛的。但是以卒中、心梗、血管性死亡時(shí)間的復(fù)合結(jié)局來(lái)考量時(shí)，氯吡格雷的治療優(yōu)于阿司匹林（CAPPIE試驗(yàn)）。聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林+緩釋型雙嘧達(dá)莫較阿司匹林單藥治療在卒中二級(jí)預(yù)防中能夠獲益更多（ESPS-2試驗(yàn)和ESPRIT試驗(yàn)）。

　　2.2012年美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ACCP）《缺血性卒中的抗栓和溶栓治療臨床實(shí)踐指南》還額外推薦西洛他唑作為上述疾病的二級(jí)預(yù)防抗血小板藥物，并進(jìn)一步建議氯吡格雷或阿司匹林+緩釋型雙嘧達(dá)莫優(yōu)于阿司匹林和西洛他唑[23]。

　　3.2014年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（AHA/ASA）和美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)(ACCP)指南推薦非心源性栓塞的卒中或TIA患者，在沒(méi)有禁忌的前提下，應(yīng)接受抗血小板治療以降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。這些指南明確指出阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林+緩釋型雙嘧達(dá)莫均可作為二級(jí)預(yù)防用藥的選擇。

　　4.根據(jù)現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)，很多大型研究結(jié)果已提示非心源性卒中和TIA二級(jí)預(yù)防治療，首選氯吡格雷（75mg/天）作為單藥治療，或阿司匹林+緩釋型雙嘧達(dá)莫（25/200mg2次/天），而不再是阿司匹林。然而有些學(xué)者專家仍堅(jiān)持阿司匹林應(yīng)作為一線用藥，是因?yàn)樗麄冋J(rèn)為無(wú)論是氯吡格雷或阿司匹林+緩釋型雙嘧達(dá)莫，預(yù)防效能的少量提高都伴隨著明顯的費(fèi)用負(fù)擔(dān)增加。而阿司匹林費(fèi)用低廉，患者相對(duì)依從性較好，對(duì)于長(zhǎng)期用藥預(yù)防卒中復(fù)發(fā)也許更重要。