要研發(fā)療效更好的抗抑郁新藥，就必須超越對(duì)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的研究。

　　很多抑郁癥（MDD）患者對(duì)當(dāng)前治療方案的應(yīng)答并不理想，而目前的一線抗抑郁藥（如選擇性5-HT再攝取抑制劑[SSRIs]）起效往往較慢，常在用藥數(shù)周或數(shù)月后才能達(dá)到最大藥效。盡管單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（包括腎上腺素、去甲腎上腺素、5-羥色胺、多巴胺）一直是MDD藥物的研究重點(diǎn)，但專家一致認(rèn)為，要研發(fā)療效更好的MDD新藥，就必須超越對(duì)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的研究。其中，谷氨酸能系統(tǒng)頗具潛力。

　　認(rèn)識(shí)谷氨酸系統(tǒng)

　　復(fù)雜的谷氨酸系統(tǒng)是研究新藥的一大障礙，也是重要突破口。谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，由突觸釋放后與不同的受體結(jié)合，如N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（AMPAR）、代謝型谷氨酸受體（mGLuR）、紅藻氨酸受體，進(jìn)而發(fā)揮相應(yīng)的藥理學(xué)效應(yīng)。

　　早期的一些臨床神經(jīng)精神病學(xué)研究已發(fā)現(xiàn)了一些可作用于谷氨酸系統(tǒng)的化合物，如N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）調(diào)節(jié)劑、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（AMPAR）調(diào)節(jié)劑、代謝型谷氨酸受體（mGLuR）調(diào)節(jié)劑、甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1（GlyT1）抑制劑、谷氨酸釋放抑制劑等。

　　氯胺酮的優(yōu)勢(shì)

　　作為NMDA受體拮抗劑，氯胺酮自上世紀(jì)60年代起一直作為麻醉劑被使用，2000年被報(bào)道有抗抑郁作用，引發(fā)了許多抑郁癥研究者對(duì)谷氨酸系統(tǒng)的重視。近幾年，氯胺酮和其他谷氨酸能調(diào)節(jié)劑治療抑郁癥取得了很大進(jìn)展。已有研究表明：抑郁癥患者存在谷氨酸受體的改變和谷氨酸含量的升高，而氯胺酮及類似藥物可抑制中樞神經(jīng)谷氨酸受體或減少谷氨酸含量，有望成為新一代抗抑郁藥。

　　日前，美國(guó)精神醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（APA）新型生物標(biāo)記物及治療研究工作組理事會(huì)發(fā)布了《氯胺酮治療心境障礙專家共識(shí)》，研究于3月1日在線發(fā)表于JAMAPsychiatry。文章詳細(xì)闡述了氯胺酮的適應(yīng)證、具體用法及注意事項(xiàng)等，詳情參見(jiàn)《氯胺酮治療心境障礙：專家共識(shí)》。

　　關(guān)于氯胺酮，還需研究什么？

　　盡管臨床已將氯胺酮視為很有潛力的快速抗抑郁藥，我們還需理智、科學(xué)地認(rèn)識(shí)氯胺酮。為提高藥物的有效性和安全性，許多問(wèn)題值得深思：

　　傳統(tǒng)的抗抑郁藥需要2周甚至更長(zhǎng)的時(shí)間才能發(fā)揮作用，而氯胺酮如何在1天內(nèi)就能產(chǎn)生抗抑郁作用？

　　氯胺酮抗抑郁作用的生物學(xué)機(jī)制具體是什么？

　　氯胺酮能成功地治療對(duì)傳統(tǒng)藥物不應(yīng)答的抑郁癥，其機(jī)制尚不明確。是否存在以下可能：氯胺酮可在大腦中產(chǎn)生一些傳統(tǒng)藥物不能產(chǎn)生的作用？

　　近十年來(lái)，盡管氯胺酮在快速抗抑郁領(lǐng)域取得了很大的進(jìn)展，但其文獻(xiàn)數(shù)據(jù)卻很不充分，仍需進(jìn)一步測(cè)試氯胺酮的安全性和有效性。

　　另一個(gè)尚未明確的是谷氨酸能調(diào)節(jié)劑和傳統(tǒng)抑郁癥療法的相關(guān)性，這有助于闡明谷氨酸能調(diào)節(jié)劑的優(yōu)點(diǎn)和局限。

　　目前尚無(wú)確切證據(jù)證明氯胺酮對(duì)抑郁癥的療效，許多臨床試驗(yàn)還不完善。目前，人們還不知道如何最佳使用氯胺酮，包括其用藥療程，以及長(zhǎng)期用藥是否安全。氯胺酮起效很快，但考慮到抑郁癥是一種慢性疾病，患者短期使用氯胺酮并獲得療效后，仍缺少數(shù)據(jù)指導(dǎo)下一步的治療。

　　其他谷氨酸能調(diào)節(jié)藥物

　　2016年發(fā)布的一篇文章中，美國(guó)西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院教授JamesW.Murrough及其團(tuán)隊(duì)回顧了其他有望治療抑郁癥的谷氨酸能調(diào)節(jié)藥物，并總結(jié)如下：

　　D-環(huán)絲氨酸（DCS，D-Cycloserine）——是治療肺結(jié)核的抗菌素，小劑量使用有抗抑郁作用，屬于N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體甘氨酸位點(diǎn)部分激動(dòng)劑；

　　GLYX-13（Rapastinel）——屬于NMDA受體部分激動(dòng)劑，單藥治療抑郁一天后起效，對(duì)于其他一種或多種抗抑郁藥療效不佳的抑郁癥有效，未發(fā)現(xiàn)擬精神病或幻覺(jué)的副作用；

　　NRX-1074——屬于NMDA受體甘氨酸位點(diǎn)部分激動(dòng)劑；

　　AXS-05——右美沙芬（鎮(zhèn)咳藥）/安非他酮復(fù)方制劑，口服藥，屬于非選擇性NMDA受體拮抗劑（右美沙芬成分），尚無(wú)人類服藥試驗(yàn)研究發(fā)布；

　　CERC-301——口服藥，屬于選擇性NR2B拮抗劑（NR2B基因是大腦內(nèi)NMDA神經(jīng)末梢的一部分）；

　　AVP-786——口服藥，屬于非選擇性NMDA受體拮抗劑，尚無(wú)人類服藥試驗(yàn)研究發(fā)布；

　　AV-101(4-chlorokynurenine)——口服藥，屬于NMDA受體甘氨酸位點(diǎn)拮抗劑；

　　二氮嗪（Diazoxide）——屬于血管擴(kuò)張劑；

　　Basimglurant——屬于谷氨酸受體5（5mGluR5）負(fù)向調(diào)節(jié)劑。