隱球菌性腦膜炎（CM）是大部分HIV感染高發(fā)地區(qū)成人腦膜炎最常見的原因。在美國，非HIV相關(guān)CM約占CM相關(guān)住院的1/4，是CM相關(guān)死亡的1/3。近年來，國內(nèi)隱球菌感染也呈上升趨勢(shì)，并開始出現(xiàn)AIDS合并隱球菌感染的報(bào)道。CM起病多為亞急性和慢性，誤診率一直很高，沒有得到及時(shí)正確診治是CM預(yù)后不佳的重要因素之一，早期診斷治療是降低其病死率的重要措施。

　　CM臨床特征及誘發(fā)因素

　　CM主要是由隱球菌屬中的新生隱球菌侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)而引起的一種深部真菌病。因此，CM患者常伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，典型特征包括頭痛、精神狀態(tài)改變，以及發(fā)燒、惡心和嘔吐。HIV感染患者從癥狀出現(xiàn)到疾病表現(xiàn)的中位時(shí)間為2周，非HIVCM患者為6～12周。許多患者會(huì)出現(xiàn)視覺癥狀，如復(fù)視，在疾病后期還會(huì)出現(xiàn)高CSF壓力、繼發(fā)視覺降低，和/或累及視神經(jīng)和神經(jīng)束。若不經(jīng)治療，疾病會(huì)繼續(xù)進(jìn)展，出現(xiàn)精神混亂、癲癇、降低意識(shí)水平，最終昏迷。很多患者還會(huì)累及肺部，雖然在HIV-相關(guān)CM患者中，這常被忽視或誤診為肺結(jié)核。

　　很多免疫缺陷疾病與隱球菌性腦膜炎相關(guān)。（見表1）特發(fā)性CD4+淋巴球減少癥（ICL）是最常見的危險(xiǎn)因素。隱球菌病還與單基因突變引起癥狀相關(guān)。

　　CM診斷

　　CM患者CSF參數(shù)特征包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、淋巴細(xì)胞優(yōu)勢(shì)、CSF蛋白增加及CSF葡萄糖較低。在HIV相關(guān)隱球菌性腦膜炎患者中，CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)較低（中位值15×106cells/L），且通常是正常的。有關(guān)HIV相關(guān)隱球菌性腦膜炎的診斷應(yīng)該問題不大，由于其較高的真菌負(fù)擔(dān)。腦脊液墨汁涂片的診斷敏感性為70%～90%，該測(cè)試陰性的病例可通過檢測(cè)隱球菌抗原和細(xì)胞培養(yǎng)進(jìn)行診斷。不過，截至目前，基于乳膠凝集測(cè)試的抗原檢測(cè)一直未在高負(fù)擔(dān)、資源有限的地區(qū)廣泛應(yīng)用，雖然其敏感性和特異性很高。

　　近年來，國內(nèi)已成功建立了ABC-ELISA、雙夾心ELISA、免疫放射測(cè)定法檢測(cè)新生隱球菌抗原，具有極高的檢測(cè)特異性和敏感性。國內(nèi)外較多報(bào)道均證實(shí)PCR技術(shù)在快速診斷方面具有較高的準(zhǔn)確性及敏感性，兩輪PCR技術(shù)從獲得臨床標(biāo)本到鑒定病原菌僅需6～8h。

　　血清或腦脊液單克隆抗體檢測(cè)也有較高的敏感性和特異性，在疾病的早期階段可檢測(cè)到很低濃度的抗原，并可監(jiān)測(cè)療效和評(píng)估預(yù)后。

　　CM治療

　　抗真菌治療

　　臨床用于CM抗真菌治療的藥物主要有3類：多烯類抗生素、三唑類及其衍生物、丙烯胺類。

　　1.多烯類通過結(jié)合真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇，使真菌細(xì)胞膜通透性增加，胞內(nèi)成分外漏，導(dǎo)致真菌死亡。目前用于臨床的該類藥物有：兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物、兩性霉素B膠態(tài)分散體、兩性霉素B脂質(zhì)體。

　　2.三唑類通過抑制真菌核酸形成而抑制真菌繁殖。氟康唑在腦脊液中濃度高、起效快，目前推薦在急性感染早期，兩性霉素B未達(dá)有效治療劑量時(shí)合用氟康唑。

　　3.丙烯胺類通過抑制角鯊烯環(huán)氧化酶，致細(xì)胞膜破壞，細(xì)胞死亡。氟胞嘧啶口服可達(dá)有效抑菌濃度，但易產(chǎn)生耐藥性，不宜單獨(dú)使用。

　　顱內(nèi)高壓的控制

　　半數(shù)感染HIV的CM患者的CSF壓（openingpressure）>25cmH2O，約1/4患者的顱壓>35cmH2O。高顱壓與更嚴(yán)重的癥狀相關(guān)，包括頭痛、惡心、第六神經(jīng)麻痹繼發(fā)復(fù)視以及精神狀態(tài)改變等?？墒褂冒椎鞍?、呋塞米、甘露醇等脫水藥物控制顱壓。若檢測(cè)到患者顱壓升高幅度在2.4kPa之上，在脫水藥物使用同時(shí)予以持續(xù)腰穿腦脊液引流，使顱壓低于2kPa或降為原先水平的一半。

　　藥物選擇方案

　　十幾年來，有關(guān)CM一線抗真菌治療的推薦一直沒有什么變化，很多研究顯示兩性霉素B+氟胞嘧啶治療是清除感染的最快速方法，幸存者從聯(lián)合用藥中的獲益優(yōu)于兩性霉素單獨(dú)治療。

　　總結(jié)

　　HIV陰性的CM患者相對(duì)少見，但其死亡率與HIV相關(guān)疾病同樣高。因此，在所有淋巴細(xì)胞性腦膜炎病例中都必須排查CM。

　　兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶仍是誘導(dǎo)治療的選擇，其對(duì)幸存者的益處大于兩性霉素B單獨(dú)治療。

　　測(cè)量CSF壓（openingpressure）并適當(dāng)管理CSF壓能夠降低死亡率。

　　CM是一種嚴(yán)重影響患者生命的深部真菌病，目前完全有效的治療手段并不多，主要體現(xiàn)在切實(shí)有效的藥物，一般早期患者治愈率較高。加強(qiáng)對(duì)隱腦的基礎(chǔ)和臨床研究，如毒性因子及有關(guān)新藥的研究、體外藥敏試驗(yàn)與體內(nèi)效應(yīng)相關(guān)性研究、真菌耐藥機(jī)制研究、治療方案的不斷優(yōu)化及并發(fā)癥的治療等是我們面臨的艱巨任務(wù)。