近期，來自默克的一份聲明指出，將pembrolizumab（Keytruda）用于之前接受治療的晚期高微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）癌癥患者的補充生物制品許可申請（sBLA）仍在接受FDA審查。

　　去年11月份，默克曾宣布pembrolizumab已獲得FDA的優(yōu)先審查，預(yù)期在2017年3月8日前，根據(jù)處方藥使用者費用法案（PrescriptionDrugUserFeeAct）作出最終決定。截止到目前為止，默克雖已現(xiàn)提交了支持sBLA的進一步數(shù)據(jù)和分析，但是監(jiān)管機構(gòu)審查時間表尚未更新。

　　Pembrolizumab的sBLA是以在MSI-H腫瘤患者開展的5項評估pembrolizumab的開放標(biāo)簽、多中心I/II期試驗結(jié)果為基礎(chǔ)。具體方案是pembrolizumab200mg固定劑量，每3周一次給藥。

　　2015年11月，F(xiàn)DA授予pembrolizumab作為MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者潛在治療的突破性療法認(rèn)定。

　　該認(rèn)定基于一項正在進行的II期研究結(jié)果，其證明在經(jīng)大量預(yù)處理的錯配修復(fù)（MMR）缺陷（一種可以引起MSI的病癥）CRC患者中，pembrolizumab可以帶來較高緩解率。這項分析結(jié)果發(fā)表在NewEnglandJournalofMedicine（NEJM）雜志上，并在2015ASCO年會上提交了一項更新數(shù)據(jù)分析。

　　2015ASCO重磅研究數(shù)據(jù)

　　提交在ASCO上的這項結(jié)果顯示，MMR缺陷mCRC患者與沒有缺陷（MMR-proficient）腫瘤患者相比較，客觀緩解率分別為62%vs0%。中位無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）沒有達到，在MMR-缺陷組中很多患者對治療響應(yīng)長達12個月。

　　這項3個小組的研究，是新突破性療法認(rèn)定的基礎(chǔ)，MMR-缺陷（n=13）和MMR-完全（MMR-proficient，n=25）CRC患者每2周被給予pembrolizumab10mg/kg。此外，在MMR-缺陷非-CRC惡性腫瘤患者（n=10）組，單獨觀察pembrolizumab效果。應(yīng)用PCR和IHC對MMR和微衛(wèi)星不穩(wěn)定進行檢測，來檢出Lynch綜合征患者。

　　MMR缺陷通常會導(dǎo)致微衛(wèi)星不穩(wěn)定，這可以在大多數(shù)癌癥中發(fā)現(xiàn)，包括大部分遺傳性非息肉性CRC（Lynch綜合征）患者。在沒有這種修復(fù)機制的情況下，突變負擔(dān)一半較高，提示進展為癌癥的較高可能性。在MMR-缺陷組超過80%的患者是Lynch綜合征陽性。

　　該項研究的主要終點是免疫相關(guān)PFS和20周時的緩解率。次要終點側(cè)重OS、PFS和疾病控制率（DCR；完全緩解、部分緩解、聯(lián)合病情穩(wěn)定）。除免疫相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)外，緩解和生存期采用RECIST標(biāo)準(zhǔn)評估。

　　在這48例來自ASCO提交研究的患者分析中，那些MMR-缺陷CRC的DCR為92%，MMR-完全腫瘤的DCR是16%。在持續(xù)5.9個月的中位治療后，MMR-缺陷組沒有患者出現(xiàn)進展。在MMR-完全非CRC腫瘤患者中，ORR為60%，DCR值是70%。

　　MMR-缺陷組的OS和PFS沒有達到，MMR-完全組的中位PFS是2.3個月（HR，0.10；95%CI，0.03-0.37；P＜0.001），OS是7.6個月（HR，0.22；95%CI，0.05-1.00；P=0.05）。

　　來自NEJM雜志的研究

　　發(fā)表在NEJM上的分析，包括更少患者的數(shù)據(jù)，MMR-缺陷mCRC患者（n=10）接受pembrolizumab治療的ORR為40%。在該組中，20周時pembrolizumab治療的PFS率為78%。

　　這項研究觀察到的不良事件（AEs）與pembrolizumab其他研究一致，最常見的副作用是皮疹/瘙癢（17%）、胰腺炎（15%）和甲狀腺炎/甲狀腺機能減退（10%）。

　　有趣的是，根據(jù)發(fā)表在NEJM的數(shù)據(jù)顯示，Lynch綜合征患者相比于MMR其他形式患者，不太可能產(chǎn)生應(yīng)答。在這些Lynch綜合征患者中，pembrolizumab的ORR是27%，那些與Lynch綜合征無關(guān)的MMR患者ORR為100%。

　　總體來說，在MMR-缺陷組中，每例患者中1782個體細胞突變被識別，MMR-完全腫瘤患者的相應(yīng)數(shù)量是73。這些腫瘤被發(fā)現(xiàn)主要地改變氨基酸（63%），在缺陷組中578個體細胞突變與免疫系統(tǒng)有關(guān)。

　　PD-L1表達僅在MMR-缺陷腫瘤患者中發(fā)現(xiàn)。此外，MMR-缺陷腫瘤更可能包含較大密度的CD8+淋巴樣細胞。然而，研究人員指出PD-L1或CD8與PFS和OS不具有顯著相關(guān)性。

　　2016胃腸道腫瘤研討會研究

　　2016年1月胃腸道腫瘤研討會上的一項II期研究結(jié)果顯示，錯配修復(fù)缺陷的非結(jié)直腸胃腸道癌癥患者接受pembrolizumab治療產(chǎn)生的ORR是47%。

　　這項II期研究納入3個患者隊列，前兩個隊列是CRC患者，第3個隊列包括21名存在錯配修復(fù)缺陷的實體胃腸道腫瘤患者。這個隊列后來擴大為50例患者。患者被提供每2周10mg/kg的pembrolizumab治療。

　　第3個隊列患者必須滿足，經(jīng)組織學(xué)證明的轉(zhuǎn)移性或局部晚期錯配修復(fù)缺陷非-CRC實體惡性腫瘤，ECOG體能評分0或1，這些患者之前必須接受一種治療。

　　來自17例非-CRCGI癌癥錯配修復(fù)缺陷患者數(shù)據(jù)可用于分析，包括4例壺腹癌患者，4例胰腺癌患者，3例膽管癌患者，3例小腸癌患者和3例胃癌患者。他們的中位年齡是60歲；29%為女性，29%ECOG體能評分0，100%出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性病變。之前接受過治療方案的中位數(shù)量是2。

　　治療相關(guān)的AEs發(fā)生率和類型與那些之前pembrolizumab研究相似。76%的患者進展為治療相關(guān)的AEs。大多數(shù)為低級別；2例患者進展為不需要類固醇治療的短暫3/4級AEs。最常見的AEs是疲勞（24%）、甲狀腺疾?。?4%）以及皮疹/瘙癢（41%）。

　　在5.3個月的中位隨訪期時，ORR是47%：25%的患者出現(xiàn)完全緩解，24%部分緩解。29%病情穩(wěn)定，疾病控制率是76%。

　　臨床獲益在錯配修復(fù)缺陷腫瘤患者中被發(fā)現(xiàn)，這些腫瘤包括結(jié)腸癌、胃癌、十二指腸癌、胰腺癌、壺腹癌和膽管癌。

　　反應(yīng)期從4到20個月不等，所有應(yīng)答者在數(shù)據(jù)提交時仍接受治療。1例十二指腸癌患者在5.5個月時發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，由于良好的全身疾病控制，仍接受＞18個月的治療。

　　Pembrolizumab驗證性研究

　　驗證性研究目前正在評估pembrolizumab單藥治療晚期MSI-H或錯配修復(fù)缺陷腫瘤患者。第一項是II期KEYNOTE-164研究，在之前接受治療的晚期CRC患者中正在進行，第二項是III期KEYNOTE-177試驗，探索pembrolizumab治療初始CRC患者效果。一項單獨的II期研究，KEYNOTE-158試驗，對pembrolizumab治療非-CRCMSI-H腫瘤患者進行檢查。

　　Pembrolizumab已經(jīng)被批準(zhǔn)用于黑色素瘤、肺癌和頭頸癌。其他作為單藥在膀胱癌和霍奇淋巴瘤應(yīng)用和聯(lián)合化療治療肺癌的批準(zhǔn)申請正在等待FDA結(jié)果。