抗栓治療是缺血性心血管疾病治療的重要手段之一，近期有部分針對(duì)東亞人群的研究提示，東亞患者接受抗栓治療風(fēng)險(xiǎn)和獲益與西方人群不盡相同。近期本報(bào)采訪了韓國國立慶尚昌原大學(xué)醫(yī)院Young-HoonJeong教授，對(duì)東亞人群的抗栓治療話題展開深入討論。Young-HoonJeong教授是國立慶尚昌原大學(xué)醫(yī)院心血管中心主任、美國心臟學(xué)會(huì)（AHA）院士。多年來關(guān)注血小板功能研究，是“東亞悖論”的提出者，在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEnglJMed）、《柳葉刀》（Lancet）、《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）發(fā)表了多篇相關(guān)論著。本次采訪內(nèi)容我們將分兩天為您呈現(xiàn)，敬請(qǐng)期待！

　　綜合因素影響血栓形成風(fēng)險(xiǎn)

　　Q：抗血小板治療是冠心病治療的基石之一，血小板激活是否是冠心病患者血栓形成最重要的原因？還有哪些因素會(huì)影響血栓形成風(fēng)險(xiǎn)？

　　這個(gè)問題的回答并不非常確定，在十余年前，很多醫(yī)師都認(rèn)為血小板激活是血栓形成的主要原因，但是隨著研究進(jìn)展，觀點(diǎn)發(fā)生了變化。目前認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的機(jī)制復(fù)雜，主要是有三個(gè)因素共同造成的，此三個(gè)因素構(gòu)成了魏爾嘯三角（Virchow’sTriad），即循環(huán)停滯（血液流變學(xué)異常、分叉或狹窄病變所致的湍流）；內(nèi)皮功能損傷（內(nèi)皮功能障礙、炎癥或動(dòng)脈粥樣硬化）；高凝狀態(tài)（血小板功能異常，凝血、纖溶、炎癥和代謝或激素等相關(guān)因素變化）。血小板激活是高凝狀態(tài)的一個(gè)重要原因，但是其他因素也非常重要。如有研究提示，新型口服抗凝藥（NOAC）阿哌沙班預(yù)防房顫患者卒中和體循環(huán)栓塞的獲益顯著優(yōu)于阿司匹林，提示凝血酶也是血栓形成途徑中的重要因素。

　　總而言之，血小板激活、凝血酶、血管剪應(yīng)力、二磷酸腺苷（ADP）水平等因素均會(huì)對(duì)血栓形成造成影響，而以上因素還會(huì)互相影響，因此說血栓形成是一個(gè)非常復(fù)雜的問題，究竟何種因素才是最重要的，目前尚不明確。

　　Q：東亞人群的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)是否有其獨(dú)特特點(diǎn)？其原因是什么？

　　目前認(rèn)為東西方人群缺血出血風(fēng)險(xiǎn)差異的主要原因是血液粘稠度的不同，但此因素能否解釋東西方人群所有的差異仍不清楚。有理論認(rèn)為東亞人群顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)較西方人群高，既往認(rèn)為此風(fēng)險(xiǎn)與血壓及血管剪應(yīng)力相關(guān)，但控制血壓后仍發(fā)現(xiàn)東亞人群具有較高的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，因此血壓并不是顱內(nèi)高出血風(fēng)險(xiǎn)的唯一危險(xiǎn)因素，血液粘稠度也應(yīng)是因素之一。

　　東亞人群心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)或更低

　　Q：與西方人群相比，東亞人群動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)是否具有差異？

　　目前并沒有直接的頭對(duì)頭比較數(shù)據(jù)證實(shí)東亞人群心臟事件發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)低于西方人群，但從目前的研究中可以發(fā)現(xiàn)一些線索。

　　美國疾病預(yù)防與控制中心（CDC）的數(shù)據(jù)提示，1980-2001年間，美國人群的心血管事件死亡率逐年下降，不同人種死亡風(fēng)險(xiǎn)不一，由高至低分別為非洲裔人群、高加索裔人群、西班牙裔人群、印第安裔人群、亞裔人群。一項(xiàng)分析靜脈血栓栓塞（VTE）發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的研究[ThrombRes2009，123：S11]提示，非洲裔美國人群的VTE風(fēng)險(xiǎn)顯著較高，高加索裔人群、西班牙裔人群、亞裔人群的VTE風(fēng)險(xiǎn)則依次降低。弗雷明漢（Framingham）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分是西方人群中常用的心血管疾病危險(xiǎn)分層工具，但有研究提示此評(píng)分高估了東亞人群的冠心病風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)中國人群的研究[JAMA，2004，291(21)：2591]提示，中國人群的實(shí)際10年心血管疾病發(fā)病率低于Framingham評(píng)分預(yù)估值。日本學(xué)者的研究[JAtherosclerThromb，2014，21(8)：784]也支持這一結(jié)論。REACH研究[JAMA，2010，304(12)：1350]納入29個(gè)國家3647個(gè)中心的4萬5千余例受試者中，有接近20%的患者來自亞洲。4年隨訪結(jié)果提示，與非亞洲人群相比，亞洲人群更少應(yīng)用他汀和阿司匹林；而與其他種族人群相比，日本人群心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低30%。此外，還有研究[CurrCardiolRep，2014，16(5)：485]提示，在置入藥物洗脫支架（DES）后，不同人種的支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)不同，亞洲人群的風(fēng)險(xiǎn)較西方人群更低。綜上所述，雖然不同人種人群均具有相同的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)如年齡、性別等，但很多間接數(shù)據(jù)提示東亞人群的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)與其他人種具有區(qū)別，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)或更低，這需要進(jìn)一步的研究獲得直接證據(jù)以驗(yàn)證。

　　東亞悖論：東亞人群具低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)與高出血風(fēng)險(xiǎn)

　　Q：您提出了“東亞悖論”這一理論，您能否詳述一下此理論提出的背景和循證證據(jù)？

　　我在從事臨床研究伊始即專注于血小板功能測試，除在韓國本土外還與美國學(xué)者開展合作，收集非洲裔、高加索裔等不同人群的數(shù)據(jù)，最終發(fā)現(xiàn)除心血管事件風(fēng)險(xiǎn)不同外，東西方人群對(duì)P2Y12受體抑制劑的反應(yīng)性也不同。采用受試者工作特征曲線（ROC曲線)可發(fā)現(xiàn)東亞人群的氯吡格雷治療后血小板高反應(yīng)性（HPR）臨界值更高[CurrCardiolRep，2014，16(5)：485]。若采用西方標(biāo)準(zhǔn)可發(fā)現(xiàn)東亞人群的HPR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約為西方人群的2~3倍。

　　此外，一系列臨床研究也顯示了東西方人群對(duì)于抗血小板治療的反應(yīng)不同。如同樣采取氯吡格雷負(fù)荷劑量300mg繼以75mg每天1次（qd），東亞人群隨訪7個(gè)月后TIMI定義大出血風(fēng)險(xiǎn)達(dá)2.2%，西方人群隨訪14.5個(gè)月后此比例僅為1.7%[CircJ2014，78(7)：1577]。同樣采用替格瑞洛和氯吡格雷進(jìn)行比較的PHILO研究[CircJ2015，79(11)：2452]結(jié)果與PLATO全球結(jié)果亦不相同，提示東亞人群應(yīng)用替格瑞洛發(fā)生PLATO定義大出血的風(fēng)險(xiǎn)是全球人群的2.2倍（PHILO研究10.3%，PLATO研究4.7%），應(yīng)用氯吡格雷的出血風(fēng)險(xiǎn)則是全球人群的1.7倍。

　　基于東西方人群心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)、藥物反應(yīng)等多方面的不同，我提出了“東亞悖論”，即與西方人群相比，東亞人群顯示出較低的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)和較高的出血風(fēng)險(xiǎn)（無論是否接受抗血栓治療）；與西方人群相比，東亞人群接受抗血小板治療的反應(yīng)不同。

　　東亞研究揭示新型P2Y12受體抑制劑的出血風(fēng)險(xiǎn)

　　Q：自2013年以來，一系列東亞急性冠脈綜合征（ACS）人群應(yīng)用新型P2Y12受體抑制劑的研究發(fā)布，您能否簡要介紹一下相關(guān)結(jié)果？

　　PHILO研究納入來自日本、韓國、中國臺(tái)灣的801例ACS患者，采用標(biāo)準(zhǔn)劑量的替格瑞洛[負(fù)荷劑量180mg繼以90mg每日2次（bid）]或氯吡格雷（負(fù)荷劑量300mg繼以75mgqd）治療，隨訪12個(gè)月結(jié)果顯示，替格瑞洛與氯吡格雷組相比，并未減少復(fù)合心血管事件風(fēng)險(xiǎn)（由心肌梗死、卒中或血管原因死亡組成，9.0%對(duì)6.3%，風(fēng)險(xiǎn)比=1.47），患者總的大出血風(fēng)險(xiǎn)甚至升高了1.5倍（替格瑞洛組10.3%對(duì)氯吡格雷組6.8%，風(fēng)險(xiǎn)比1.54），提示對(duì)于東亞患者標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛不僅沒有臨床獲益還大大增加了出血風(fēng)險(xiǎn)。

　　KAMIR-NIH研究納入2011年11月-2015年12月韓國國家衛(wèi)生研究所急性心肌梗死登記研究隊(duì)列中成功接受血運(yùn)重建治療的急性心肌梗死患者11732例，其中7568例接受氯吡格雷治療，2469例接受新型P2Y12受體抑制劑替格瑞洛或普拉格雷治療。傾向評(píng)分匹配后的1年隨訪結(jié)果提示，新型P2Y12受體抑制劑組患者主要不良心腦血管事件(MACCE)累積發(fā)生率與氯吡格雷組無顯著差異，氯吡格雷組患者M(jìn)ACCE發(fā)生率甚至更低（3.3%對(duì)3.1%，風(fēng)險(xiǎn)比1.03，P=0.867），而新型P2Y12受體抑制劑組患者BARC出血定義2型、3型及5型出血風(fēng)險(xiǎn)顯著升高（8.9%對(duì)3.7%，風(fēng)險(xiǎn)比2.45，P＜0.001），提示普拉格雷和替格瑞洛相較于氯吡格雷未顯示出缺血獲益，反而顯示出了出血風(fēng)險(xiǎn)，此項(xiàng)研究結(jié)果已提交《美國心臟病學(xué)會(huì)雜志》（JACC）等待發(fā)表。

　　[編者注：KAMIR-NIH研究前期結(jié)果已于2016年發(fā)表（IntJCardiol2016，215：193），共納入韓國國家衛(wèi)生研究所急性心肌梗死登記研究隊(duì)列中成功接受血運(yùn)重建治療的8010例急性心肌梗死患者，1377例應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛治療，6633例接受氯吡格雷治療。傾向評(píng)分匹配（1377對(duì)）后發(fā)現(xiàn)，兩組患者由6個(gè)月時(shí)心臟死亡、心肌梗死、卒中或靶血管血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)無差異（4.2%對(duì)4.9%，P=0.499）。然而，替格瑞洛組患者院內(nèi)TIMI大出血及小出血風(fēng)險(xiǎn)均升高（分別為2.6%對(duì)1.2%，P=0.008；3.8%對(duì)2.5%，P=0.051）]。

　　日本學(xué)者在開展研究時(shí)，可能考慮到新型P2Y12受體抑制劑標(biāo)準(zhǔn)劑量對(duì)于東亞人群而言療效過于“強(qiáng)烈”，故選擇了標(biāo)準(zhǔn)劑量普拉格雷的1/3即3.75mg開展研究[PRASFIT-ACS研究，CircJ，2014，78(7)：1684]，納入1363例ACS患者隨機(jī)接受普拉格雷（負(fù)荷劑量20mg繼以3.75mgqd）或氯吡格雷（負(fù)荷劑量300mg繼以75mgqd）治療，隨訪24周后發(fā)現(xiàn)普拉格雷組患者主要不良心臟事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)較氯吡格雷組患者下降23%，而兩組患者非冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）相關(guān)大出血風(fēng)險(xiǎn)相似。