惡性淋巴瘤（以下簡稱淋巴瘤）是一組起源于造血淋巴組織的惡性腫瘤，分為霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）兩大類。每年我國大約有10萬例新發(fā)淋巴瘤患者，且每年仍以較高的速度遞增，已經(jīng)成為中國人健康的重大殺手。

　　淋巴瘤治療現(xiàn)狀

　　HL占淋巴瘤的9%～10%，在我國主要為年輕患者。近三十年來HL的發(fā)病率呈現(xiàn)穩(wěn)定緩慢上升的趨勢。NHL發(fā)病率高于HL，過去的20年NHL患者的中位年齡在升高。老年NHL患者可能患有嚴(yán)重的合并癥（如冠心病、糖尿病等），使治療的選擇更加復(fù)雜。

　　多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種以骨髓中漿細(xì)胞異常增生并產(chǎn)生克隆性免疫球蛋白以及骨骼破壞為特征的惡性腫瘤性疾病，發(fā)病率居血液腫瘤的第3位，僅次于白血病、淋巴瘤。我國MM的中位發(fā)病年齡為60歲。隨著對骨髓瘤細(xì)胞生物學(xué)特性的認(rèn)識不斷深入，新型靶向藥物聯(lián)合傳統(tǒng)化療的應(yīng)用使MM治療有效率得以提高，生存期逐漸延長。

　　淋巴瘤的治療

　　HL常用一線治療方案為ABVD方案，治療效果較好，遠(yuǎn)期生存率也比較高，到目前治愈率可達(dá)80%以上。NHL常用一線治療方案為CHOP及類CHOP方案，B細(xì)胞淋巴瘤CHOP±R方案的10年生存率可達(dá)68%，部分患者可達(dá)到臨床治愈，而T/NK細(xì)胞淋巴瘤整體預(yù)后相對較差。

　　研究表明化療強(qiáng)度是影響化療效果的預(yù)測因素，對于接受CHOP方案治療的患者，劑量強(qiáng)度在中位平均劑量以上患者的5年生存率優(yōu)于中位平均劑量以下患者，但這種獲益在聯(lián)合利妥昔單抗以后似乎變得不太明顯。

　　事實上，隨著淋巴瘤治愈率明顯提高，治療時首要考慮的因素往往是平衡療效與如何減少其長期治療的毒性，尤其是年輕患者與老年患者。在淋巴瘤的治療中，繼發(fā)性癌癥、心臟損傷、甲狀腺功能減退和生育功能障礙是患者長期生存較嚴(yán)重的遲發(fā)性不良反應(yīng)，尤以心臟損傷為重。而在誘發(fā)心臟損傷的因素中，縱隔放療和蒽環(huán)類藥物化療是發(fā)生心臟疾病的最高危險因素；患者在初期可能無明顯癥狀，但這種心臟毒性通常在治療結(jié)束5～10年后方表現(xiàn)出來，并且心衰一旦發(fā)生，目前尚無有效救治手段。對于左心室功能不全的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤或老年虛弱患者，需要充分評估蒽環(huán)類藥物的心臟毒性。

　　MM的治療

　　目前，MM尚不能治愈，幾乎所有MM患者最終將復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)的間隔會越來越短。因此，控制疾病進(jìn)展和延長患者生存至關(guān)重要。此外，由于復(fù)發(fā)患者的基線情況復(fù)雜，對化療耐受性好是治療得以繼續(xù)的保障，因此在選擇方案時需要更多地平衡療效和耐受性。傳統(tǒng)化療主要是含蒽環(huán)類藥物的VAD方案。但隨著蛋白酶體抑制劑以及免疫調(diào)節(jié)劑等新藥的出現(xiàn)，MM患者的緩解率明顯提高；以阿霉素為代表的傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物與之聯(lián)合具有協(xié)同作用，能進(jìn)一步提高患者的緩解率和延長患者的生存。對于合并有髓外漿細(xì)胞瘤浸潤的骨髓瘤患者，有研究表明應(yīng)用含聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素（PLD）聯(lián)合新藥化療方案的有效率可達(dá)50%以上，且不良反應(yīng)可以耐受，未增加心臟和腎臟的毒性，為伴髓外浸潤的患者提供了一個可選擇的治療策略。

　　總而言之，無論是淋巴瘤，還是MM，化療均為最重要的治療手段，其一線化療方案大多數(shù)為多藥聯(lián)合方案。其中，傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物———蒽環(huán)類藥物因其出色的療效，目前仍然廣泛應(yīng)用于淋巴瘤和MM治療。

　　傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物

　　蒽環(huán)類藥物療效肯定，但以嚴(yán)重的心臟毒性而著稱。多數(shù)患者在給藥后較快發(fā)生心肌損傷，且隨著時間的延長愈加明顯。有文獻(xiàn)顯示，傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物的慢性和遲發(fā)性心臟毒性與其累積劑量呈正相關(guān)；但研究表明低劑量傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物也可能引起心臟毒性，一些接受低劑量阿霉素治療的患者在長期隨訪時發(fā)現(xiàn)有心功能的異常。

　　另有研究表明，蒽環(huán)類藥物累積治療劑量在250mg/m2以上者，嚴(yán)重心臟疾病發(fā)病率是未用蒽環(huán)藥物治療者的2～5倍，處于生長發(fā)育期的兒童和青少年腫瘤患者在接受蒽環(huán)類藥物治療時面臨更大的心臟疾病風(fēng)險。越來越多的研究證實，傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物對心臟的器質(zhì)性損害從首次應(yīng)用時就有可能出現(xiàn)，呈進(jìn)行性加重，且不可逆。鑒于傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物嚴(yán)重的遠(yuǎn)期心臟毒性，從患者長期獲益考慮，對于可以獲得長期生存的患者均需要更加關(guān)注蒽環(huán)類藥物的遠(yuǎn)期心臟毒性。選用幾乎無心臟毒性的新型蒽環(huán)類藥物—PLD，不失為一種更好的選擇。

　　新型蒽環(huán)類藥物-PLD

　　有對比性研究提示，作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療藥物，PLD（50mg/m2，4周1次）與阿霉素（60mg/m2，3周1次）表現(xiàn)出相同的有效性，同時又能明顯降低心臟毒性的危險性，降低脫發(fā)、惡心和嘔吐的發(fā)生率。

　　NCCN指南對PLD在淋巴瘤和MM治療中的推薦

　　淋巴瘤

　　彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤

　　推薦R-CDOP（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+PLD+長春新堿+潑尼松）作為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤伴左心功能不全患者的一線治療方案之一；PLD在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的臨床治療上取得了較好的治療效果。

　　蕈樣肉芽腫/SezaRy綜合征（MF/SS）

　　指南指出，PLD、吉西他濱可作為治療MF/SS的一線治療方案之一，包括PLD、吉西他濱、HDAC抑制劑和普拉曲沙（低劑量或標(biāo)準(zhǔn)劑量）。

　　復(fù)發(fā)或難治性HL

　　推薦GVD方案為復(fù)發(fā)或難治性HL二線化療方案之一。

　　MM

　　DVD方案（PLD+長春新堿+地塞米松）為MM初治方案之一；PD方案作為難治/復(fù)發(fā)MM一線治療一項針對復(fù)發(fā)、難治性MM。

　　PLD在中國患者中的臨床研究

　　朱軍、高玉環(huán)等開展的臨床研究“多美素、環(huán)磷酰胺、長春新堿、潑尼松（CDOP）±利妥昔單抗治療老年或患有心血管疾病的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤”現(xiàn)已入組171例。數(shù)據(jù)顯示，老年患者的療效并未受年齡影響，與標(biāo)準(zhǔn)CHOP±R方案的療效相當(dāng)，與國外類似的臨床研究結(jié)果相似。多美素常見不良反應(yīng)有骨髓抑制、黏膜炎、手足綜合征、胃腸道反應(yīng)、輸注反應(yīng)以及心臟毒性等。該研究結(jié)果證實多美素替代標(biāo)準(zhǔn)CHOP方案中的蒽環(huán)類藥物治療初治DLBCL的療效顯著，不良反應(yīng)明顯降低。

　　楊清明等改良MOPP方案，用多美素替代甲基芐肼治療復(fù)發(fā)難治霍奇金淋巴瘤。研究結(jié)果表明，MVDP方案治療難治復(fù)發(fā)HL是有效而安全的，尚需開展長期隨訪以了解患者的長期生存受益和遠(yuǎn)期不良反應(yīng)情況。

　　王昭等采用DEP方案（多美素+依托泊苷+甲強(qiáng)龍）作為難治復(fù)發(fā)HLH的挽救方案。該研究結(jié)果顯示，DEP方案是一種有效的用于難治性HLH的挽救治療方案，可能成為誘導(dǎo)治療向病因治療過渡的橋梁。目前一項關(guān)于DEP方案挽救治療成人HLH的多中心、前瞻性、隨機(jī)對照研究正在進(jìn)行中，以期進(jìn)一步論證DEP方案的有效性、安全性。

　　PLD的使用劑量

　　PLD是更安全的蒽環(huán)類藥物，在降低心臟毒性方面以及增加患者耐受性方面已經(jīng)得到公認(rèn)。但是國際上還沒有關(guān)于PLD最佳劑量的臨床研究，特別是在聯(lián)合化療方案中。因為PLD與傳統(tǒng)阿霉素體內(nèi)分布與代謝發(fā)生了根本性改變，二者沒有標(biāo)準(zhǔn)換算關(guān)系，導(dǎo)致不能根據(jù)傳統(tǒng)阿霉素的用量換算PLD的用量。

　　為了探索PLD聯(lián)合治療的最佳劑量，郭曄、曹軍寧等設(shè)計了劑量爬坡試驗。數(shù)據(jù)顯示，在聯(lián)合環(huán)磷酰胺、長春新堿和強(qiáng)的松的治療方案中，多美素的最大耐受劑量推薦40mg/m2。

　　PLD的臨床應(yīng)用

　　對于下述患者，可用PLD替代傳統(tǒng)化療方案中的阿霉素：（1）體力狀態(tài)評分較差患者（ECOG≥2）；（2）器官功能低下，紐約心臟協(xié)會（NYHA）評分認(rèn)定Ⅱ級以下（尤其是伴有左心室功能不全的患者或具有心臟毒性風(fēng)險高危因素）的患者；（3）≥60歲的老年患者；（4）要注意遠(yuǎn)期毒性反應(yīng)及需要保護(hù)心臟功能的兒童和青少年患者；（5）評估可以獲得長期生存、需注意遠(yuǎn)期心臟毒性對未來生活影響的患者；（6）伴有髓外腫塊的患者；（7）根據(jù)患者意愿，對生活質(zhì)量要求較高者，特別要求保留頭發(fā)的患者。

　　淋巴瘤

　　用于NHL的R-CHOP方案：PLD30～40mg/m2，iv（＞1h），第1天；環(huán)磷酰胺750mg/m2，iv，第1天；長春新堿1.4mg/m2，iv，第1天；潑尼松100mg/d，口服，第1～5天；利妥昔單抗375mg/m2，iv，第0天；q3w。

　　用于復(fù)發(fā)HL的GVD方案：PLD15mg/m2，iv（＞1h），第1、8天；吉西他濱1000mg/m2，iv，第1、8天；長春瑞濱20mg/m2，iv，第1、8天；q3w。

　　用于復(fù)發(fā)HL的MVPD方案：鹽酸氮芥6mg/m2（最大劑量10mg），第1、8天；PLD15mg/m2（最大劑量30mg），第1、8天；長春地辛2.5mg/m2（最大劑量4mg），第1、8天；潑尼松1mg/kg，第1～10天；q4w。

　　用于皮膚T細(xì)胞淋巴瘤：PLD20～40mg/m2，iv（＞1h），第1天；q3w。

　　用于HLH挽救治療的DEP方案：PLD25mg/m2，iv，第1天；依托泊苷100mg/m2，第1天，每周1次；甲強(qiáng)龍15mg/kg，第1-3天，2mg/kg，第4-6天，1mg/kg，第7-10天，0.75mg/kg，第11-14天，0.5mg/kg，第15-21天，0.4mg/kg，第22-28天；q4w。

　　MM

　　DVD方案：PLD30～40mg/m2，iv（＞1h），第1天；長春新堿1.4mg/m2，iv，第1天；地塞米松40mg/d，口服，第1～4天；q4w。

　　PD方案：PLD30～40mg/m2，iv（＞1h），第1或第4天；硼替佐米1.3mg/m2，第1、4、8、11天，iv。PDD方案：PLD30～40mg/m2，iv（＞1h），第1或第4天；硼替佐米1.3mg/m2，iv，第1、4、8、11天；地塞米松20～40mg，口服，第1、2、4、5、8、9、11、12天。

　　TDD方案：PLD30～40mg/m2，iv（＞1h），第1或第4天；沙利度胺100mg/d，口服；地塞米松20～40mg，口服，第1、2、4、5、8、9、11、12天。

　　其他方案：PLD30～40mg/m2，iv（＞1h），第1或第4天；其他非蒽環(huán)類藥物。

　　PLD的使用方法、注意事項及不良反應(yīng)處理

　　使用方法

　　根據(jù)推薦劑量和患者的體表面積確定PLD的使用劑量，使用5%葡萄糖注射液稀釋。取用PLD時應(yīng)嚴(yán)格謹(jǐn)慎并戴手套；不得與其他藥物混合使用。因阿霉素由肝臟代謝和經(jīng)膽汁排泄，肝功能不全患者的PLD給藥量要減少；血清膽紅素12～30mg/L者用常用劑量1/2，血清膽紅素＞30mg/L者用常用劑量1/4。腎功能不全患者無需調(diào)整PLD的使用劑量。PLD起始給藥速率應(yīng)不大于0.3mg/min，若10～30min無不良反應(yīng)，剩余藥物可在60min內(nèi)給藥完畢。對PLD有滴注反應(yīng)的患者，應(yīng)進(jìn)行如下調(diào)整：總劑量的5%應(yīng)在開始的15min緩慢滴注，若患者可以耐受且無反應(yīng)，接下來15min的滴注速度可以加倍；若仍可耐受，滴注可以在之后的1h內(nèi)完成，總滴注時間為90min（前10min內(nèi)滴速5～10滴/min）?？梢栽诘巫⒅邦A(yù)防性使用地塞米松或抗組胺類藥物。

　　不良反應(yīng)處理

　　主要不良反應(yīng)包括黏膜炎、PPE、胃腸道反應(yīng)、超敏反應(yīng)、骨髓抑制以及心臟毒性，其中骨髓抑制最常見；黏膜炎和PPE是PLD的主要劑量限制毒性。

　　心臟損害：PLD使用前及治療期間應(yīng)定期復(fù)查心電圖QRS復(fù)合波、超聲心動圖或多孔動脈造影術(shù)。

　　骨髓抑制：每次PLD用藥前必須檢測血細(xì)胞計數(shù)。當(dāng)中性粒細(xì)胞計數(shù)＜1000/mm3時，可同時加用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）。

　　PPE：一般患者在PLD治療≥6周會出現(xiàn)這種反應(yīng)。該反應(yīng)與PLD劑量和用法有關(guān)，通過延長給藥間期1～2周或減量后得以緩解。多數(shù)患者1～2周后會消除，可使用糖皮質(zhì)激素及多種維生素。極少數(shù)嚴(yán)重患者可能需要停藥。

　　口腔黏膜炎：不影響治療，無需調(diào)整劑量，可以在化療過程中服用維生素C、維生素B2和維生素B6；當(dāng)影響患者飲食能力時，可延長給藥間期。

　　結(jié)語

　　傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物目前依然廣泛地用于治療各種血液淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤，可以與其他化療藥物及分子靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用，其骨髓抑制和心臟毒性等不良反應(yīng)嚴(yán)重限制了臨床應(yīng)用。PLD的心臟毒性、骨髓抑制、脫發(fā)等不良反應(yīng)較傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物顯著降低，是傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物的良好替代。