2016年，在胃癌診治領(lǐng)域，針對(duì)進(jìn)展期胃癌、胃癌腹膜轉(zhuǎn)移以及胃食管結(jié)合部癌的治療，有數(shù)項(xiàng)關(guān)于新藥治療的研究結(jié)果發(fā)表，為了能更好地理解這些研究給予臨床實(shí)踐的啟示，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院張小田教授在精選相關(guān)研究之后，提出了研究熱點(diǎn)問(wèn)題，本報(bào)記者就這些熱點(diǎn)問(wèn)題，采訪了北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授，沈教授深入淺出地解讀了研究帶來(lái)的啟示，并提出建議。

　　FAST研究：EOX方案聯(lián)合或不聯(lián)合IMAB362一線治療進(jìn)展期胃及胃食管交界腺癌的國(guó)際、多中心、隨機(jī)、Ⅱ期臨床研究

　　研究介紹

　　CLDN18.2是一種在多種癌癥（包括胃癌和胃食管交界腺癌）中表達(dá)的緊密連接蛋白質(zhì)，在大部分正常組織中不表達(dá)，可以低水平表達(dá)于已分化的胃黏膜中。IMAB362（抗CLDN18.2嵌合型單克隆抗體）與腫瘤細(xì)胞CLDN18.2結(jié)合后，可通過(guò)抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）和補(bǔ)體依賴(lài)的細(xì)胞毒作用（CDC）殺傷CLDN18.2陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞。在FAST研究中，CLDN18.2陽(yáng)性（≥40%腫瘤細(xì)胞的CLDN18.2表達(dá)≥2+）患者以1：1比例隨機(jī)進(jìn)入單純化療組（EOX方案，表柔比星、奧沙利鉑、卡培他濱）和聯(lián)合IMAB362組。研究顯示，兩組無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別為5.7個(gè)月和7.9個(gè)月（HR=0.47），總生存（OS）期分別為8.7個(gè)月和12.5個(gè)月（HR=0.51）。在CLDN18.2強(qiáng)陽(yáng)性（≥70%腫瘤細(xì)胞CLDN18.2表達(dá)≥2+）患者中獲益更為顯著（PFS期為6.1個(gè)月對(duì)9.1個(gè)月，HR=0.36，而OS期為9.3個(gè)月對(duì)16.6個(gè)月，HR=0.45）。

　　張小田教授：研究問(wèn)題

　　Q1.Ⅱ期研究結(jié)果顯著延長(zhǎng)患者生存，是否能夠在Ⅲ期研究中得到驗(yàn)證？

　　Q2.目前的入組標(biāo)準(zhǔn)是否為最恰當(dāng)?shù)墨@益人群？

　　沈琳教授：研究問(wèn)題解析

　　FAST研究最符合目前對(duì)于胃癌研究的期望——胃癌是一類(lèi)異質(zhì)性很強(qiáng)的腫瘤，一種新藥或治療方式如果在所有胃癌患者群中都獲得陽(yáng)性結(jié)果、給所有患者都帶來(lái)獲益的可能性是比較小的。而FAST研究類(lèi)似于之前的TOGA研究，先通過(guò)生物標(biāo)志物篩選有潛在獲益可能的陽(yáng)性患者，再針對(duì)標(biāo)志物的作用機(jī)制點(diǎn)，采用單抗進(jìn)行治療，并與化療聯(lián)合。這一治療模式有非常好的前景。

　　胃癌與其他實(shí)體瘤不同，胃癌領(lǐng)域能夠成功的靶向治療研究，基本都是針對(duì)靶點(diǎn)的蛋白表達(dá)異常，而非驅(qū)動(dòng)基因突變（drivergenemutation），例如，曲妥珠單抗治療HER2過(guò)表達(dá)的胃癌。特別值得注意的是，IMAB362也是針對(duì)CLDN18.2蛋白水平的異常，而且從機(jī)理上講，CLDN18.2是與細(xì)胞黏附和侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的蛋白，從腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)理分析，這一藥物也非常值得期待。

　　然而，未來(lái)Ⅲ期研究設(shè)計(jì)的時(shí)候需要考慮以下幾點(diǎn)。

　　第一，入組人群是CLDN18.2陽(yáng)性即可還是只要強(qiáng)陽(yáng)性患者？在FAST研究中，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)強(qiáng)陽(yáng)性、高表達(dá)人群獲益更為明顯。我認(rèn)為，如果謹(jǐn)慎一點(diǎn)，應(yīng)該可以選擇強(qiáng)陽(yáng)性的人群。

　　第二，與IMAB362聯(lián)合的化療方案是什么？FAST研究中使用的是西方常用EOX三藥化療，考慮到東西方差異，Ⅲ期研究如果在亞洲國(guó)家進(jìn)行研究，是否改用兩藥方案，這是需要探索的。我覺(jué)得，如果想讓亞洲胃癌患者能從IMAB362治療中獲益，應(yīng)該聯(lián)合兩藥化療方案，這樣患者的安全性和耐受性都會(huì)提高。

　　總體而言，F(xiàn)AST研究無(wú)論是研究設(shè)計(jì)還是最終結(jié)果，即讓人吃驚又讓人眼前一亮！這是未來(lái)非常有前景的治療方法，也代表了胃癌研究未來(lái)發(fā)展的方向。在胃癌領(lǐng)域，不找準(zhǔn)合適的診治人群，而泛泛地進(jìn)行治療，只可能遭遇更多的失敗。

　　PHOENIX-GC研究：比較IP方案與SP方案用于腹膜轉(zhuǎn)移胃癌患者的Ⅲ期研究

　　研究介紹

　　腹膜轉(zhuǎn)移是晚期胃癌的常見(jiàn)轉(zhuǎn)移模式，具有特殊生物學(xué)行為。既往Ⅱ期臨床研究曾顯示，經(jīng)IP（紫杉醇腹腔灌注聯(lián)合替吉奧/紫杉醇全身化療）治療，患者1年OS率可達(dá)78%?；诖?，多中心Ⅲ期PHOENIX-GC研究進(jìn)一步評(píng)估了全身化療聯(lián)合腹腔灌注紫杉醇的療效。

　　患者按照2：1隨機(jī)入組IP組和SP（替吉奧/順鉑全身化療）組，研究顯示，兩組OS期分別為17.7個(gè)月和15.2個(gè)月（P=0.08）。但I(xiàn)P組中量腹水比例明顯高于SP組（33％對(duì)14%，P＝0.015），而在中量腹水患者中，兩組OS期分別為13.0個(gè)月和6.8個(gè)月（HR＝0.38），同時(shí)腹水消失/減少的比例在IP組亦明顯優(yōu)于SP組（86%對(duì)29%，P＝0.001）。

　　張小田教授：研究問(wèn)題

　　Q1.陰性臨床研究結(jié)果能否影響臨床實(shí)踐？胃癌腹膜轉(zhuǎn)移伴有中量腹水患者是否可考慮全身化療聯(lián)合腹腔灌注紫杉醇？

　　Q2.既往會(huì)議報(bào)道中，本研究IP組患者約40%接受了手術(shù)，腹腔灌注是否可以增加轉(zhuǎn)化手術(shù)的可能性？如何決定手術(shù)時(shí)機(jī)？

　　沈琳教授：研究問(wèn)題解析

　　這兩個(gè)結(jié)論都不能成立。首先，這項(xiàng)研究是陰性結(jié)果，陰性結(jié)果一般不能成為臨床實(shí)踐的依據(jù)；同時(shí)，Ⅲ期臨床研究入組的已經(jīng)是高選擇的、比較理想的人群了，如果在這種理想條件下做出的結(jié)果仍然沒(méi)有實(shí)現(xiàn)終點(diǎn)目標(biāo)，更不能成為臨床實(shí)踐的依據(jù)了。

　　但是，我們?nèi)匀荒軌驈腜HOENIX-GC研究的陰性結(jié)果中感知一些值得大家去關(guān)注的東西。

　　第一點(diǎn)，關(guān)于轉(zhuǎn)化問(wèn)題，即腹腔灌注是否可以增加轉(zhuǎn)化手術(shù)的可能性？

　　首先，轉(zhuǎn)化治療要高度選擇人群。在臨床實(shí)踐中，廣泛腹膜轉(zhuǎn)移的患者和單純脫落細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性而沒(méi)有見(jiàn)到腹膜結(jié)節(jié)的患者，預(yù)后和治療模式肯定是不一樣的。因此，也不能把這兩個(gè)群體放在一起研究并作治療選擇。

　　而對(duì)于臨床研究（例如PHOENIX-GC）來(lái)講，如果IP組40%患者能轉(zhuǎn)化成可手術(shù)，我相信這個(gè)人群中腹膜轉(zhuǎn)移的范圍是很局限的。但是局限腹膜轉(zhuǎn)移患者能否真的從IP組治療模式中獲益，實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化治療，還必須要針對(duì)這個(gè)人群來(lái)設(shè)定臨床研究證實(shí)。如果沒(méi)有新的證據(jù)，從目前PHOENIX-GC研究的結(jié)果中，我們是不能下這個(gè)結(jié)論的。

　　但是PHOENIX-GC研究也提示我們，畢竟有一部分患者是可以從這個(gè)治療中獲益的，至于如何去證實(shí)，顯然需要我們進(jìn)一步探索。

　　第二點(diǎn)，在PHOENIX-GC研究中，我們也看到，有中等量以上的腹水患者從治療中獲益是非常明顯的。

　　一方面，這提示針對(duì)這部分患者，腹腔灌注聯(lián)合系統(tǒng)化療的方法，可能獲得比較明顯的效果。但同樣，由于不是預(yù)設(shè)的分層，且樣本量不夠，這一結(jié)果仍然無(wú)法成為臨床實(shí)踐的依據(jù)。

　　另一方面這也進(jìn)一步證實(shí)，PHOENIX-GC研究最大的問(wèn)題，是入組患者的選擇范圍太過(guò)寬泛，這可能也是導(dǎo)致研究結(jié)果陰性的主要原因。

　　GOLD研究：奧拉帕尼聯(lián)合紫杉醇治療一線進(jìn)展的晚期胃癌患者

　　研究介紹

　　口服多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制劑奧拉帕尼，在BRCA突變的晚期卵巢癌中取得了良好療效，并在歐美40多個(gè)國(guó)家獲批此適應(yīng)證。

　　正常細(xì)胞中存在多種DNA修復(fù)機(jī)制，而在腫瘤細(xì)胞中往往由于BRCA突變等導(dǎo)致修復(fù)缺陷，奧拉帕尼進(jìn)一步抑制DNA損傷修復(fù)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，奧拉帕尼聯(lián)合紫杉醇對(duì)比紫杉醇作為二線方案治療晚期胃癌患者顯著延長(zhǎng)總生存（OS）期（13.1個(gè)月對(duì)8.3個(gè)月），但在Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究，GOLD研究中，無(wú)論是對(duì)于全組人群還是共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變（ATM）蛋白陰性人群，均未達(dá)到研究終點(diǎn)OS（P＝0.026及0.246），在前者可見(jiàn)獲益趨勢(shì)，中位OS期增加1.9個(gè)月，且次要終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存（PFS）、客觀有效率（ORR）和生活質(zhì)量（QoL）也有改善。

　　張小田教授：研究問(wèn)題

　　Q1.為什么會(huì)得到Ⅱ期陽(yáng)性而Ⅲ期陰性的研究結(jié)果？

　　Q2.Ⅲ期研究顯示總體人群OS延長(zhǎng)近2個(gè)月（P＝0.026），研究設(shè)計(jì)是否可商榷？

　　Q3.盡管Ⅲ期結(jié)果陰性，未來(lái)是否仍有研究?jī)r(jià)值，是否存在可能獲益人群？

　　沈琳教授：研究問(wèn)題解析

　　對(duì)于這項(xiàng)Ⅲ期研究的陰性結(jié)果，大家還是覺(jué)得比較惋惜的！

　　在Ⅱ期研究中我們看到，相比于未經(jīng)選擇的患者，ATM陰性患者OS獲益更明顯一些，因此期待在Ⅲ期研究當(dāng)中，能夠針對(duì)ATM陰性人群進(jìn)行選擇性研究，但是實(shí)際最后的設(shè)計(jì)并沒(méi)有選擇人群。胃癌是一種異質(zhì)性非常明顯的疾病，未對(duì)入組人群加以選擇，這是一個(gè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)上的問(wèn)題。

　　同時(shí)，在Ⅱ期研究中，研究者將ATM陰性患者比例人為富集（enrich）至50%，但在Ⅲ期研究中，ATM陰性的患者比例低（18%），絕大部分Ⅲ期入組是ATM陽(yáng)性患者。從機(jī)制上講，PARP抑制劑奧拉帕尼導(dǎo)致的DNA損傷，可能通過(guò)ATM旁路（bypass）維持腫瘤細(xì)胞的存活。

　　但是，非常有意思的是，即使針對(duì)ATM陰性患者的亞組分析，Ⅲ期研究也沒(méi)有重復(fù)出Ⅱ期的陽(yáng)性結(jié)果。這也就是為什么要做Ⅲ期研究的原因，因?yàn)閰⑴c研究的中心更多，患者的普遍性、代表性會(huì)更強(qiáng)，更能反映出疾病的本質(zhì)，所以研究結(jié)果當(dāng)然以Ⅲ期為準(zhǔn)。

　　很多臨床前和臨床研究也探討過(guò)奧拉帕尼療效的生物標(biāo)志物，提示對(duì)于鉑類(lèi)敏感或者ATM陰性的人群可能對(duì)奧拉帕尼敏感。而從卵巢癌上看，BRCA2突變?nèi)巳嚎梢詮膴W拉帕尼治療中獲益，在胃癌中這個(gè)人群其實(shí)并不少，是否也應(yīng)該被關(guān)注？所以，我們?cè)谶x擇奧拉帕尼治療胃癌患者人群時(shí)，究竟是用鉑類(lèi)敏感，還是ATM陰性，又或者是BRCA2突變作為標(biāo)志物呢？這些都是未來(lái)需要關(guān)注的。如果我們能有一個(gè)基于標(biāo)志物篩選的、很好的研究設(shè)計(jì)，我相信這個(gè)藥在胃癌還沒(méi)有“死掉”，它應(yīng)該還有在其適合人群中的治療價(jià)值。

　　GOLD研究中的另一個(gè)問(wèn)題，是其雙終點(diǎn)設(shè)計(jì)（co-primaryendpoints），全部患者的總生存和ATM陰性患者的總生存。也許研究設(shè)計(jì)者是希望達(dá)到任何一個(gè)研究終點(diǎn)，就可能實(shí)現(xiàn)一個(gè)陽(yáng)性的結(jié)果，這樣的想法很巧妙，但是在實(shí)踐中是比較忌諱的，因?yàn)樵O(shè)置雙終點(diǎn)時(shí)，α值是消減的。

　　從生存數(shù)據(jù)也可以看出，其實(shí)一部分患者是獲益的。全部患者中，研究組和對(duì)照組OS期是8.8個(gè)月對(duì)6.9個(gè)月；ATM陰性患者中，研究組和對(duì)照組OS期是12個(gè)月對(duì)10個(gè)月。通常在二線治療研究里，如果絕對(duì)值獲益2個(gè)月，應(yīng)該是能夠有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的，但是GOLD研究的P值最后是“踩線”的0.026。這樣從設(shè)計(jì)上想“取巧”，最后反而導(dǎo)致陰性結(jié)果，很可惜。

　　從科學(xué)角度講，雙終點(diǎn)的確更能反映藥物臨床價(jià)值，如果能實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)當(dāng)然是最好的。但是，在胃癌靶向治療領(lǐng)域想“大步前進(jìn)”是比較難的，因此在設(shè)計(jì)的時(shí)候要“量力而行”。尤其是在所有未經(jīng)選擇的患者中實(shí)現(xiàn)超越2個(gè)月的OS獲益，或者到達(dá)雙終點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，我認(rèn)為是比較難的。但是，如果選擇人群，2個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間的生存獲益是能否實(shí)現(xiàn)，值得期待。

　　研究介紹

　　Avelumab是一種全人源化的抗程序性死亡受體-1配體（PD-L1）IgG1抗體，通過(guò)抑制PD-L1的作用，可以激活T細(xì)胞和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）。Ⅰb期臨床研究（JAVELIN研究）納入了151例晚期胃癌患者[89例為一線治療后維持（Mn），62例為二線治療（2L）]，共14例患者獲得完全緩解（CR）/部分緩解（PR）。胃癌中PD-L1的陽(yáng)性率為40%左右，不同PD-L1表達(dá)的中位PFS不同，Mn亞組中PD-L1＋和－的中位PFS分別為17.6周和11.6周，2L亞組中PD-L1+和-的中位PFS期分別為6.3周和10.4周。

　　張小田教授：研究問(wèn)題

　　Q1.抗程序性死亡受體（PD1）/PD-L1治療在晚期胃癌中應(yīng)用的前景？

　　Q2.如何評(píng)價(jià)該Ⅰb期臨床研究的價(jià)值？

　　沈琳教授：研究問(wèn)題解析

　　包括JAVELIN研究在內(nèi)，很多使用PD-1/PD-L1單抗的臨床研究在胃癌中都看到了不錯(cuò)的治療前景。盡管與黑色素瘤、肺癌等癌種相比，免疫靶向治療在胃癌中的優(yōu)勢(shì)仍然比較弱，但是相對(duì)于胃癌自身靶向藥物研究發(fā)展而言，其潛力仍然值得關(guān)注。

　　然而，針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的靶向治療在胃癌中不容忽視的問(wèn)題仍是靶向人群的確定。是使用1%作為界值（cut-off）的PD-L1表達(dá)嗎？還是錯(cuò)配修復(fù)基因缺失/高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）？又或者是EBV感染、T細(xì)胞在腫瘤周?chē)慕?rùn)等？這些標(biāo)志物都沒(méi)有成為定論，仍在不同的研究中進(jìn)行探索。

　　但是，我們已經(jīng)看到，如果不經(jīng)選擇地對(duì)胃癌患者進(jìn)行治療，免疫靶向治療的有效率非常低，在JAVELIN研究中，二線治療的有效率為9.7%，一線維持治療的有效率為9.0%。一旦有效，這部分患者會(huì)有比較好的生存獲益。但如果選擇人群，獲益人可能比較多一些，單純的PD-L1選擇，有效人群可達(dá)到20%，獲益人群能到40%左右。

　　對(duì)于免疫靶向治療在胃癌中的研究，如果不選擇合適的患者，是否會(huì)重蹈既往靶向治療研究紛紛折戟的覆轍？這非常令人擔(dān)憂(yōu)。

　　胃癌可選擇的有效治療方式有限，胃癌的研究又非常“脆弱”，近年靶向新藥的Ⅲ期研究屢屢以失敗告終，正是因?yàn)槿绱?，更需要慎重把握免疫靶向治療這一契機(jī)，我們必須關(guān)注如何選擇接受治療的靶向人群，只有這樣，早期臨床研究有價(jià)值的發(fā)現(xiàn)才能在后期得以延續(xù)，并真正成為患者的“福音”。

　　這4項(xiàng)研究基本代表了目前胃癌領(lǐng)域中一些藥物研發(fā)的現(xiàn)狀。我覺(jué)得，期待比較多，成功有限。但是我相信，未來(lái)的5年，將是胃癌晚期藥物治療領(lǐng)域飛速發(fā)展的5年。前面7~8年的沉寂可能會(huì)被打破。這點(diǎn)我充滿(mǎn)信心。