2016年的歷史車輪已駛過，在過去的這一年中，血液腫瘤在治療方面取得了很多鼓舞人心的進展。前些日子，小編發(fā)布了有關急性白血病、骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤在2017年的發(fā)展前景。那么，對于較常見的急性淋巴細胞白血病和慢性淋巴細胞白血病而言，治療及研究領域在2017年有何發(fā)展前景呢？

　　急性淋巴細胞白血病

　　近年來，兒童急性淋巴細胞白血?。ˋLL）在治療方面取得了重大進展，在不使用任何新藥的情況下，產生了很好的治愈率，但必須嚴格地及時和持續(xù)給藥。青少年和年輕成人ALL患者的治療也取得了相應的發(fā)展。另外，隨著對基因譜認識的加深，多個成人年ALL分子學亞型也被識別出來。

　　費城染色體陽性（Ph+）ALL患者經TKI和類固醇或TKI聯(lián)合化療治療后，均產生了很好的疾病反應，雖然現(xiàn)在尚不明確達到完全分子學緩解的患者是否需要繼續(xù)接受治療，但專家仍然建議大多數患者應接受造血干細胞移植。

　　相關研究已明確證實，單克隆抗體可有效治療ALL。據報道，約30%的B細胞ALL患者存在CD20表達，并且治療方案中額外添加抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗可帶來更顯著的臨床獲益。

　　Blinatumomab，一種雙特異性單鏈抗體，55KDa小分子基因工程復合物，通過2個SCFv鏈分別特異性結合CD19陽性B細胞和CD3陽性T細胞，不依賴共刺激信號激活T細胞并貼近CD19陽性B細胞，促使其溶解。有研究表明，Blinatumomab在復發(fā)/難治性ALL的治療中表現(xiàn)出很強的活性。

　　Inotuzumab是一種以CD22為靶點的單克隆抗體，90%以上的B細胞ALL患者會存在CD22抗原表達。在III期隨機研究中，inotuzumabozogamicin單藥治療復發(fā)/難治性成人ALL患者的療效顯著優(yōu)于標準加強化療。

　　CAR-T細胞即嵌合抗原受體T細胞免疫療法，可以特異性地識別腫瘤相關抗原，使效應T細胞更具有靶向性、活性和持久性。截止目前，CAR-T細胞療法已經取得了較大進展，其中最成功的就是抗CD19CAR-T細胞療法在晚期ALL中的應用。目前治療ALL、AML和MDS的靶向其他抗原的CAR-T細胞療法正在開發(fā)之中，并且將有可能與分子靶向藥物聯(lián)合后能帶來更好的臨床獲益。

　　慢性淋巴細胞白血病

　　在2015年和2016年美國血液學年會（ASH）上，研究人員呈現(xiàn)了很多探討多重新藥及其聯(lián)合方案治療CLL的試驗。在一項2期研究中，106例del（17p）復發(fā)/難治性CLL患者經venetoclax治療后，總緩解率將近80%，并因此獲得FDA的審批。

　　會議期間，Juno報道了21例CLL患者經抗CD19CAR-T細胞療法治療后，總緩解率為70%~80%，達到完全或部分緩解的患者無進展生存率和總生存率明顯更好；另外，來自賓夕法尼亞大學的研究者報道44例CLL患者經抗CD19CAR-T細胞療法（CTL019）治療后表現(xiàn)出約50%的總緩解率。

　　CLLM1研究的期中分析顯示，一線治療后給予來那度胺維持治療可延長高危慢性淋巴細胞白血?。–LL）患者的無進展生存期。中位觀察期17.7個月時，來那度胺組的無進展生存期未達，而安慰劑組為14.6個月，但總生存期差異并不顯著。在CONTINUUM試驗中，患者在二線治療后進行了來那度胺維持治療，中位觀察期約31個月，來那度胺組的無進展生存期也顯著優(yōu)于安慰劑組（33.9個月vs9.2個月）。

　　與安慰劑聯(lián)合苯達莫司汀和利妥昔單抗的療效相比，Idelalisib聯(lián)合苯達莫司汀和利妥昔單抗的無進展生存期（23vs11.1個月）和總生存期（未達vs40.6個月）獲益更顯著，但3級以上不良反應和嚴重不良反應的發(fā)生率也更高。

　　Venetoclax治療先前經依魯替尼（ibrutinib；n=43）或idelalisib（n=21）治療后的患者，總緩解率60%~70%，但完全緩解率較低，估計中位隨訪11.8個月時的無進展生存率為80%。中位無進展生存率和總生存率均未達。在評估的患者中，45名患者達到MRD陰性。

　　在另一項試驗中，acalabrutinib治療了33例依魯替尼不耐受的CLL患者，總緩解率為79%，緩解持續(xù)時間至少12個月，僅1名患者達到完全緩解。

　　在一項Ib/II期研究中，12例復發(fā)/難治性CLL患者接受了長達14個療程的obinutuzumab聯(lián)合依魯替尼和venetoclax治療，結果顯示2例患者完全緩解，10例患者部分緩解，其中4名患者達到骨髓MRD陰性，7名患者在第9個療程治療結束達到外周血MRD陰性。中性粒細胞減少癥是常見的不良反應，但未發(fā)現(xiàn)3級以上感染、劑量限制性毒性和腫瘤溶解綜合征。

　　TGR-1202是一種PI3Kdelta抑制劑，其結構不同于idelalisib或duvelisib，所以產生的毒性較輕微。在一項研究中，18名復發(fā)/難治性CLL患者接受了TGR-1202和依魯替尼聯(lián)合治療，總緩解率為88%，完全緩解率為6%。隨訪11個月時，估計1年無進展生存率和總生存率均為94%。

　　BGB-3111是一種具有高選擇性新型BTK抑制劑。在一項研究中，46例CLL或小淋巴細胞性淋巴瘤患者接受了該藥治療，中位隨訪8.6個月，總緩解率為96%（無完全緩解），無疾病進展證據。9%的患者發(fā)生了3/4級中性粒細胞減少，2%的患者發(fā)生了3/4級出血事件。

　　除上述研究結果以外，還需關注以下幾項重要的試驗：

　　依魯替尼+venetoclax一線治療的療效（Pharmacyclics2期試驗）

　　依魯替尼+venetoclax在復發(fā)或難治性患者中的治療作用（Stanford/CityofHope1期試驗）

　　Acalabrutinibvs依魯替尼（Acerta3期試驗）

　　目前正在進行的聯(lián)合研究和MRD分析主要是圍繞著新型方案能否在1~2年后停止治療，但除此之外，開展CART細胞療法的相關研究非常重要，尤其是在多重復發(fā)或高危人群中的臨床價值。另外，還需探討能更好地解決Richter變換的方法。2016年ASH期間，研究人員報道了一項正在進行的試驗數據，29例CLLRichter變換患者接受了acalabrutinib治療，并且在ASH召開時的總緩解率為38%，但中位無進展生存期僅3.2個月。很顯然，目前對于治療發(fā)生嚴重并發(fā)癥的CLL患者來說，仍然存在一個很大的缺口。