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中國科學(xué)家揭示動(dòng)脈粥樣硬化形成機(jī)制

摘要:血流動(dòng)力學(xué)在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展有一個(gè)核心作用,關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)是剪切應(yīng)力。不同的剪切應(yīng)力會(huì)引發(fā)不同的細(xì)胞應(yīng)答,如果出現(xiàn)異常就會(huì)引發(fā)血管炎癥,動(dòng)脈粥樣硬化等疾病。

  香港中文大學(xué)深圳研究院黃聿教授與天津醫(yī)科大學(xué)朱毅教授的研究團(tuán)隊(duì)合作,在動(dòng)脈粥樣硬化形成機(jī)制方面的研究取得了突破性進(jìn)展。相關(guān)研究成果于2016年12月7日在Nature在線發(fā)表,并配有評論文章。該成果在預(yù)防和治療血管炎癥及動(dòng)脈粥樣硬化方面具有重大醫(yī)學(xué)價(jià)值。

  血流動(dòng)力學(xué)在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展有一個(gè)核心作用,關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)是剪切應(yīng)力。不同的剪切應(yīng)力會(huì)引發(fā)不同的細(xì)胞應(yīng)答,如果出現(xiàn)異常就會(huì)引發(fā)血管炎癥,動(dòng)脈粥樣硬化等疾病。

  1YAP/TAZ感受血流調(diào)控動(dòng)脈粥樣斑塊形成

  血液在血管內(nèi)的流動(dòng)方式分為層流和湍流。由于發(fā)生在直血管區(qū)域的剪切應(yīng)力均勻,不被認(rèn)為是形成斑塊的危險(xiǎn)因素。在彎曲的血管區(qū)域,包括分支點(diǎn),湍流模式更易發(fā)生斑塊。

  該研究發(fā)現(xiàn)YAP和TAZ蛋白(YAP/TAZ是Hippo信號通路下游的重要轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子,控制器官大小,有抑癌功能)作為細(xì)胞機(jī)械壓力的傳感器或檢查點(diǎn),在內(nèi)皮細(xì)胞管壁感受和區(qū)分層流和湍流的不同血流量模式,然后導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的信號傳導(dǎo)通路改變,最終確定斑塊的形成或促進(jìn)。

  在小鼠模型實(shí)驗(yàn)和人體組織中,黃聿和朱毅教授的研究團(tuán)隊(duì)都發(fā)現(xiàn)層流帶來的剪切應(yīng)力能夠抑制YAP/TAZ的活性,減弱JNK信號傳導(dǎo)和相關(guān)炎癥基因的表達(dá),可減少單核細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的粘附,從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化的形成。反之,湍流則會(huì)增加YAP/TAZ的活性,從而造成炎癥的發(fā)生。

  2現(xiàn)有心血管的藥物可抑制YAP/TAZ活性

  此項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)幾種現(xiàn)有的降血脂或抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物有助抑制YAP/TAZ的轉(zhuǎn)錄活性。在多種臨床常用藥物當(dāng)中,以他汀類(statins)效果最為顯著。YAP/TAZ促使血管內(nèi)皮細(xì)胞有炎癥反應(yīng),而降血脂的他汀類藥物可抑制YAP/TAZ的活性。

  該研究成果不僅闡明細(xì)胞轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子YAP/TAZ與血管炎癥及動(dòng)脈粥樣硬化的形成有密切關(guān)系,為動(dòng)脈粥樣硬化的治療找到了新靶標(biāo),并為解釋運(yùn)動(dòng)鍛煉可預(yù)防血管硬化提供了新的理論依據(jù);并且還發(fā)現(xiàn)降脂或抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物能夠抑制YAP/TAZ的轉(zhuǎn)錄激活,這些研究結(jié)果對重新審視現(xiàn)有藥物的功效及開發(fā)新的抗心血管病藥物有著重要提示作用。換言之,心血管治療藥物可能也可用于治療腫瘤。反過來,抗癌藥物也有可能用于治療心血管疾病。拓展了心血管藥物在癌癥治療中的運(yùn)用。

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