美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)PARP抑制劑Rucaparib治療晚期卵巢癌

2016-12-21 來(lái)源：醫(yī)脈通腫瘤科標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：多聚腺苷二磷酸酯核糖聚合酶［poly(ADP-ribose)polymerase，PARP］通過(guò)堿基切除修復(fù)途徑對(duì)DNA復(fù)制過(guò)程出現(xiàn)的單鏈損傷進(jìn)行切除修復(fù)，參與DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄并維持基因組穩(wěn)定性。PARP抑制劑可阻斷DNA損傷修復(fù)，或能增強(qiáng)致DNA損傷性化療的臨床活性。

　　近日，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）加速批準(zhǔn)口服PARP抑制劑Rucaparib治療BRCA基因突變的經(jīng)治晚期卵巢癌。患者需要由名為FoundationFocusCDxBRCA的伴隨診斷確認(rèn)BRCA基因突變后，才能接受Rucaparib治療。

　　多聚腺苷二磷酸酯核糖聚合酶［poly(ADP-ribose)polymerase，PARP］通過(guò)堿基切除修復(fù)途徑對(duì)DNA復(fù)制過(guò)程出現(xiàn)的單鏈損傷進(jìn)行切除修復(fù)，參與DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄并維持基因組穩(wěn)定性。PARP抑制劑可阻斷DNA損傷修復(fù)，或能增強(qiáng)致DNA損傷性化療的臨床活性。

　　PARP抑制劑為經(jīng)治的BRCA突變型晚期卵巢癌開(kāi)啟了新的治療時(shí)代，2014年美國(guó)FDA曾批準(zhǔn)奧拉帕尼（Olaparib）上市，其在近兩年的各大腫瘤會(huì)議上風(fēng)光無(wú)限。而Rucaparib也成為通過(guò)FDA加速批準(zhǔn)的另一個(gè)針對(duì)卵巢癌的PARP抑制劑，所選用的替代終點(diǎn)是緩解率。

　　Rucaparib研究概況

　　本次Rucaparib獲批是基于兩項(xiàng)單臂臨床研究，共納入106例經(jīng)至少2種方案治療過(guò)的晚期卵巢癌患者，且均由伴隨診斷確診存在BRCA基因突變。

　　這兩項(xiàng)研究分別是Study10和ARIEL2（Parts1/2）。兩組患者合并后分析，中位年齡59歲，78%為白人，ECOGPS均為0-1。所有患者都接受過(guò)至少2種含鉑化療，其中43%的患者接受了3線以上的化療。

　　給予入組患者Rucaparib600mg口服，每天兩次，直到疾病進(jìn)展或不能耐受毒性。

　　106例患者的客觀緩解率（ORR）為54%，其中完全緩解率9%，部分緩解率45%；中位持續(xù)緩解時(shí)間（DOR）9.2個(gè)月。

　　根據(jù)獨(dú)立放射學(xué)檢查，ORR為42%，DOR為6.7個(gè)月；根據(jù)研究者自己評(píng)估，鉑類(lèi)敏感患者的ORR為66%，鉑類(lèi)抵抗患者為25%，而鉑類(lèi)難治性患者則為0。

　　對(duì)于所有患者，BRCA1突變和BRCA2突變的緩解率相似。

　　安全性方面，Rucaparib治療中常見(jiàn)（≥20%）的不良反應(yīng)有惡心、疲勞、嘔吐、貧血、腹痛、味覺(jué)障礙、便秘、食欲減退、腹瀉、呼吸困難。實(shí)驗(yàn)室檢查異常多見(jiàn)（≥35%）肌酐升高、ALT升高、AST升高、血紅蛋白下降、淋巴細(xì)胞、膽固醇升高、血小板下降、嗜中性細(xì)胞下降。

　　需要注意的是，Rucaparib可能存在潛在的治療風(fēng)險(xiǎn)，包括骨髓增生異常綜合征、急性髓系白血病和胎兒損害。

　　新進(jìn)展

　　PARP抑制劑Rucaparib的更多研究證據(jù)將由其他相關(guān)研究提供，比如維持治療的ARIEL3Ⅲ期驗(yàn)證性研究已經(jīng)完成入組，2017年中將得出初步結(jié)果。

　　ARIEL4研究正在開(kāi)放入組，該Ⅲ期研究針對(duì)的是存在BRCA突變的復(fù)發(fā)性高級(jí)別上皮性卵巢、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌。

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