在第二十七屆長(zhǎng)城國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)議上，來(lái)自解放軍總醫(yī)院全軍心血管病研究所的楊庭樹(shù)教授以“老年人混合性高脂血癥的治療”為題做了精彩報(bào)告。

　　一、混合性高脂血癥

　　2014年美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)（NLA）指出，致動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的基礎(chǔ)是致動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白（例如低密度脂蛋白[LDL]、非高密度脂蛋白[non-HDL]、載脂蛋白B[ApoB]及脂蛋白a[LPa]）在血管壁的沉積，導(dǎo)致炎癥和斑塊的形成。研究證明，降低致動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白水平可降低心血管病風(fēng)險(xiǎn)。

　　高甘油三酯血癥

　　高甘油三酯血癥（HTG）作為動(dòng)脈粥樣硬化（AS）及冠心?。–HD）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，仍有爭(zhēng)議。傳統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)HTG與AS及CHD危險(xiǎn)性有良好的相關(guān)，但有的研究在剔除HDL-C的影響后，這種關(guān)系顯著減弱。

　　Copenhagenmalestudy中對(duì)2906例男性按甘油三酯（TG）水平分為3個(gè)亞組，在任一HDL-C水平中，CHD的危險(xiǎn)性隨TG水平升高而增加，即使用LDL-C、HDL-C及非脂質(zhì)危險(xiǎn)因子校正后，TG與CHD的關(guān)系仍不變。COLTS試驗(yàn)對(duì)冠脈造影確診為CHD的350名患者隨訪18年，多變量回歸分析表明TG水平是明確的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且TG＜2.6mmol/L者生存率高于TG＞2.6mmol/L者。相關(guān)薈萃分析顯示TG升高對(duì)心血管危險(xiǎn)性在男性中增加30%，女性增加75%。以HDL-C及其他危險(xiǎn)因素校正后，顯著性依然存在。

　　脂質(zhì)三聯(lián)癥

　　致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常（脂質(zhì)三聯(lián)癥）包括TG升高、HDL-C降低和小而密LDL（sLDL）顆粒增加。高TG血癥，部分通過(guò)膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）作用，可引起致動(dòng)脈粥樣硬化性的小而密LDL顆粒增加。

　　血脂相關(guān)性心血管剩余風(fēng)險(xiǎn)

　　研究證實(shí)，患者嚴(yán)格控制不良生活習(xí)慣及危險(xiǎn)因素，而且他汀治療LDL-C濃度已達(dá)標(biāo)，但冠心病患者5年的主要血管事件發(fā)生率仍然高達(dá)20%以上，即心血管剩余風(fēng)險(xiǎn)。心血管剩余風(fēng)險(xiǎn)與諸多因素有關(guān)，最常與高TG、低HDL-C為特征的血脂異常有關(guān)，即血脂相關(guān)性心血管剩余風(fēng)險(xiǎn)。

　　一項(xiàng)薈萃分析顯示，亞太地區(qū)人群中血清TG水平是冠心病和卒中的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，最高五分位TG水平組（≥1.9mmol/L）與最低五分位組（≤0.7mmol/L）患者相比，其冠心病的死亡風(fēng)險(xiǎn)高70%，致命性或非致命性卒中風(fēng)險(xiǎn)高出50%。另一項(xiàng)研究結(jié)果亦顯示，TG和HDL-C對(duì)冠心病剩余風(fēng)險(xiǎn)有協(xié)同作用。盡管LDL-C已達(dá)到2.0mmol/L，同時(shí)合并高TG和低HDL-C患者的冠心病風(fēng)險(xiǎn)是低TG和高HDL-C患者的10.3倍。

　　致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常是2型糖尿病和代謝綜合征患者最常見(jiàn)的脂質(zhì)代謝異常表型，而這些患者又是心血管病高危人群，因此，對(duì)于這類患者在LDL-C達(dá)標(biāo)的前提下，需要加用其他調(diào)脂藥物進(jìn)一步控制TG和HDL-C，以減少血脂相關(guān)性心血管病剩余風(fēng)險(xiǎn)。

　　二、降脂藥物作用機(jī)制與臨床選擇

　　他汀、貝特類、依折麥布及樹(shù)脂類藥物可以作用于肝臟吸收和排泄脂肪途徑中的多個(gè)靶點(diǎn)，有效的調(diào)節(jié)人體的血脂異常情況。2013年AHA/ACC發(fā)布的新指南不再?gòu)?qiáng)調(diào)降低LDL-C和非HDL-C的具體目標(biāo)值，而是推薦降低LDL-C的幅度（50%以上），并注重4類他汀獲益人群。同時(shí)，考慮將ApoB、Lpa或LDL顆粒作為觀測(cè)目標(biāo)值。2014年ESC/EAS血脂指南則仍堅(jiān)持根據(jù)危險(xiǎn)分層制定LDL-C目標(biāo)值。

　　具有調(diào)節(jié)TG/HDL-C作用的調(diào)脂藥物主要包括貝特類、煙酸和膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)酶抑制劑（CETP）和ω-3多不飽和脂肪酸。

　　貝特類

　　HHS、VA-HIT、BIP和FIELD等多項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)了高TG/低HDL-C患者使用貝特類藥物治療的心血管獲益。2011年發(fā)表的薈萃分析顯示顯示，與安慰劑相比，貝特類藥物在7398例高TG血癥患者中減少心血管事件風(fēng)險(xiǎn)25%；在15303例低HDL-C患者中減少心血管事件16%；在5068例高TG合并低HDL-C患者中減少心血管事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)29%。

　　煙酸類

　　煙酸的降脂作用機(jī)制尚不十分明確，可能與抑制脂肪組織中的脂肪降解和減少肝臟中極低密度脂蛋白（VLDL）的合成和分泌有關(guān)。研究顯示，煙酸可使TG降低14%~35%，HDL-C升高15%~35%。

　　遺憾的是，AIM-HIGH（代謝綜合征伴低HDL/高TG）研究發(fā)現(xiàn)，在強(qiáng)化他汀治療基礎(chǔ)上加用緩釋煙酸對(duì)血脂相關(guān)性心血管剩余風(fēng)險(xiǎn)的作用并不明顯，沒(méi)有觀察到預(yù)期的心血管事件減少，導(dǎo)致這一研究提前結(jié)束。2013年ACC公布的HPS2-THRIVE研究亦未能通過(guò)升高HDL-C來(lái)降低血脂相關(guān)性心血管剩余風(fēng)險(xiǎn)。

　　PCSK9抑制劑

　　前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）為一新發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)LDL受體表達(dá)的血清蛋白，肝臟和小腸合成，與肝表面LDL受體結(jié)合，在溶酶體內(nèi)降解，從而影響LDL分解代謝，致使血清LDL-C升高。研究發(fā)現(xiàn)，他汀治療時(shí)PCSK9升高，如聯(lián)合應(yīng)用PCSK9抑制劑能使LDL-C顯著降低60%。

　　ApoB合成抑制劑

　　ApoB合成抑制劑Mipomerson是ApoB反義寡核苷酸序列，抑制肝臟ApoB的產(chǎn)生，降低血清中ApoB的含量，在他汀基礎(chǔ)上還可降低25%的LDL-C。目前已獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于純合子HoFH患者，但流感樣副作用較大。

　　ω-3多不飽和脂肪酸

　　多不飽和脂肪酸包括DHA和EHA，有劑量依賴性的降TG作用。其機(jī)制是減少VLDL分泌、改善VLDL-TG的清除。大劑量（4g/d）可降低TG25%~30%，升高HDL1%~3%。GISSI-P研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后患者補(bǔ)充ω-3多不飽和脂肪酸可減少心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，。然而，最近的大型臨床研究結(jié)果顯示，對(duì)于合并多重心血管危險(xiǎn)因素的人群，每日補(bǔ)充ω-3多不飽和脂肪酸（1g）并不能減少心血管事件。

　　三、用藥原則

　　臨床選擇的原則是“君、臣、佐、使”相輔相成，專注重點(diǎn)，以防治事件為根本。

　　心血管事件低危和一級(jí)預(yù)防

　　LDL-C極高（＞190mg）+TG升高（＜499mg）：他汀+飲食控制+運(yùn)動(dòng)；

　　LDL-C升高（＜189mg）+TG（＞500mg）：貝塔+依折麥布+飲食控制+運(yùn)動(dòng)（如擔(dān)心心肌病副作用，可先用貝特類，待TG降至接近正?；蛘：髶Q用他?。?；

　　LDL-C極高+TG極高：他汀+貝特（其他降TG藥）+飲食控制+運(yùn)動(dòng)（當(dāng)TG達(dá)到500mg以上時(shí)為防止發(fā)生急性胰腺炎，首選降低TG的藥物及治療策略）。

　　心血管事件高危和二級(jí)預(yù)防

　　無(wú)論LDL-C水平如何：以他汀為主+飲食控制+運(yùn)動(dòng)；

　　LDL-C升高+TG升高：他汀+煙酸緩釋劑及其他降TG藥+飲食控制+運(yùn)動(dòng)；

　　LDL-C升高+TG極高（＞500mg）：他汀+非洛貝特+飲食控制+運(yùn)動(dòng)（如果擔(dān)心聯(lián)合用藥的副作用，可先選貝特降TG，將TG降至接近正?；蛘：髶Q他汀+煙酸緩釋劑+飲食控制+運(yùn)動(dòng)）；

　　LDL-C極高（＞190mg）+TG極高：他汀+依折麥布+貝特+飲食控制+運(yùn)動(dòng)。

　　聯(lián)合治療的風(fēng)險(xiǎn)及對(duì)策

　　他汀與貝特類藥物聯(lián)用時(shí)，不但對(duì)應(yīng)著降脂調(diào)脂作用的加強(qiáng)，而且藥物相關(guān)的肌病/肝臟損害副作用也會(huì)疊加。對(duì)應(yīng)的聯(lián)合用藥策略如下：

　　選用副作用相對(duì)較小的他汀；

　　選擇不同代謝途徑（代謝酶）的他?。?/p>

　　避免多種共同代謝途徑的藥物聯(lián)合應(yīng)用；

　　老年人應(yīng)注意調(diào)整劑量，密切監(jiān)測(cè)肝腎功能。

　　評(píng)估大劑量他汀副作用的研究PRIMO發(fā)現(xiàn)，大劑量給藥時(shí)肌病發(fā)生率如下：辛伐他?。ㄗ罡?，18.2%）＞阿托伐他?。痉ニ。ㄗ畹?，5.1%）。西立伐他汀發(fā)生致死性肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于其他他汀。非洛貝特+他汀較少發(fā)生嚴(yán)重副作用，吉非羅齊則不然。非洛貝特不抑制CYP3A4而抑制CYP2C9，避免與氟伐他汀/瑞舒伐他汀合用。瑞舒伐他汀不經(jīng)肝臟P4503A4代謝，90%原型經(jīng)腎排泄，肝負(fù)擔(dān)小。貝特類經(jīng)腎臟排泄，輕度腎損害也可能發(fā)生肌病。