降低殘余風(fēng)險(xiǎn)行動(dòng)（ResidualRiskReductionInitiative，R3i）國(guó)際指導(dǎo)委員會(huì)定義“剩留血管風(fēng)險(xiǎn)”：盡管當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療能有效控制低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血壓和血糖，但大血管事件微血管并發(fā)癥的剩留風(fēng)險(xiǎn)仍然在大多數(shù)患者中持續(xù)存在，這類患者的血脂異常表現(xiàn)為：甘油三酯（TG）升高、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平較低。這種剩留血管風(fēng)險(xiǎn)在2型糖尿病、代謝綜合征患者中很典型，在已有心血管疾病的患者中也很普遍。

　　根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)的調(diào)查，近30年來(lái)，我國(guó)成年人糖尿病患病率由0.7%增長(zhǎng)至9.7%，其中約95%的糖尿病患者為2型糖尿病。糖尿病慢性并發(fā)癥主要為大血管病變（心臟病、高血壓、腦血管意外及下肢血管病變）、微血管病變（糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病）、神經(jīng)病變等，其中又以心血管并發(fā)癥較為多見(jiàn)，是糖尿病患者主要死因之一。

　　他汀類調(diào)脂藥物在降低LDL-C進(jìn)行心血管事件一、二級(jí)預(yù)防中作用顯著，但心血管事件剩余風(fēng)險(xiǎn)仍較高。多項(xiàng)研究表明，即使他汀治療LDL-C已達(dá)標(biāo)，TG水平增高使冠脈事件危險(xiǎn)顯著增高，糖尿病和代謝綜合征的患者這種風(fēng)險(xiǎn)尤其顯著。

　　ACCORD-Lipid研究顯示，在2型糖尿病患者中，即使他汀治療LDL-C已達(dá)標(biāo)，TG增高和HDL-C降低的患者與TG正常人群相比，心血管剩留危險(xiǎn)增加70%。可見(jiàn)，僅關(guān)注LDL-C的降低并不能解決低HDL-C和高TG相關(guān)的剩留血管風(fēng)險(xiǎn)，在糖尿病患者中更是如此。

　　糖尿病患者TG水平增加應(yīng)被重視

　　糖尿病患者胰島素抵抗或分泌不足，葡萄糖利用障礙，加速脂肪組織內(nèi)脂質(zhì)的溶解，分解供能，使大量TG、游離脂肪酸等進(jìn)入血液，高濃度的脂肪酸為肝臟合成極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）提供原料，肝臟合成的VLDL-C增加。脂蛋白脂酶（LPL）是水解TG的主要酶，該酶的合成、分泌、及活性都依賴胰島素的作用。

　　在糖尿病患者，由于胰島素抵抗，導(dǎo)致LPL激活障礙，減弱VLDL顆粒的清除，使TG水平顯著升高。2型糖尿病和代謝綜合征患者血脂譜的特征是血脂蛋白同時(shí)存在“質(zhì)”和“量”的異常。“量”的異常表現(xiàn)為低水平HDL-C（女性＜1.3mmol/L，男性＜1.04mmol/L），TG增高（＞1.7mmol/L），小而致密LDL-C顆粒分布比正常人群廣泛，這種血脂表現(xiàn)型被定義為致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白表型。LDL異質(zhì)性是指除了數(shù)量外，LDL-C顆粒的大小、數(shù)目、電荷等物理特性及脂質(zhì)載脂蛋白的組成、含量和構(gòu)型等化學(xué)性質(zhì)均對(duì)致動(dòng)脈粥樣硬化作用具有決定性影響。TG致動(dòng)脈粥樣硬化的主要途徑之一是通過(guò)影響LDL異質(zhì)性產(chǎn)生的，TG水平是決定LDL異質(zhì)性最主要的環(huán)境因素。

　　糖尿病和冠心病相伴相隨，約半數(shù)糖尿病患者并發(fā)冠心病主要原因是脂代謝紊亂。這種脂代謝紊亂也多表現(xiàn)為低水平HDL-C和高TG。冠心病患者更易發(fā)生胰島素抵抗。冠心病患者廣泛應(yīng)用的β受體阻滯劑、利尿劑等藥物已被證實(shí)能夠造成胰島素敏感性的損傷。某些冠心病患者，尤其是有心功能不全的患者常常減少活動(dòng)量，更易于發(fā)生胰島素抵抗。在眾多研究中（如BIP）觀察到冠心病患者在隨訪過(guò)程中胰島素抵抗程度逐漸進(jìn)展。而冠心病患者中，40%有糖耐量異常的變化。在伴糖尿病的冠心病患者中剩余心血管風(fēng)險(xiǎn)更需被關(guān)注。

　　最新的《2016歐洲血脂異常指南》建議對(duì)高TG進(jìn)行藥物治療，顯著提高了對(duì)TG的重視。指南同時(shí)指出，尤其對(duì)于2型糖尿病患者，高TG血脂異?？蓭?lái)更多心血管風(fēng)險(xiǎn)。

　　苯扎貝特治療糖尿病患者在降脂同時(shí)帶來(lái)更多獲益，提高治療效率

　　貝特類降脂藥是常用的可有效治療高TG的藥物。這類藥物是通過(guò)激活過(guò)氧化物酶增殖劑激活受體（PPAR），降低VLDL的合成，促進(jìn)TG的分解，起到降低TG的作用。貝特類藥物可分為選擇性和非選擇性PPAR激動(dòng)劑。選擇性PPAR激動(dòng)劑的代表藥物為非諾貝特，僅激活PPAR受體α，發(fā)揮降脂作用；非選擇性PPAR受體激動(dòng)劑的代表藥物為苯扎貝特，在激活PPAR受體α發(fā)揮降脂作用的同時(shí)，可以激活PPAR的另外兩種亞型，即PPARγ和PPARδ，顯著降低TG，并改善胰島素抵抗。多項(xiàng)臨床研究均證實(shí)，苯扎貝特治療糖尿病患者在降脂的同時(shí)可帶來(lái)更多獲益，提高治療效率。

　　代謝綜合征中合并2型糖尿病的患者一般都會(huì)經(jīng)歷過(guò)度脂肪生成、胰島素抵抗和β細(xì)胞功能不全等階段。研究證明使用調(diào)脂藥物降脂的同時(shí)改善胰島素抵抗，可預(yù)防和延遲2型糖尿病發(fā)生。特南鮑姆（Tenenbaum）等開展了一項(xiàng)關(guān)于苯扎貝特對(duì)肥胖患者2型糖尿病發(fā)生率的影響的研究，共入選399例42~74歲非糖尿病肥胖患者（體質(zhì)指數(shù)≥30.0kg/m2），應(yīng)用苯扎貝特400mg/d，平均6.3年隨訪。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，苯扎貝特組空腹血糖異常（IFG）肥胖患者糖尿病的發(fā)生率降低，同時(shí)新發(fā)糖尿病的時(shí)間明顯較對(duì)照組延遲，苯扎貝特的治療是降低新發(fā)糖尿病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

　　英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS）顯示，糖尿病并發(fā)癥和高血糖癥之間有重大關(guān)聯(lián)，明確的研究結(jié)果證實(shí)了嚴(yán)格控制糖尿病患者血糖的重要性。糖化血紅蛋白（HbA1c）水平降低1%與糖尿病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低21%相關(guān)，TG水平增加1mmol/L與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加32%相關(guān)。

　　日本苯扎貝特臨床療效和耐受性（J-BENEFIT）研究是一項(xiàng)為期24周的苯扎貝特治療糖尿病合并血脂異常患者的前瞻性觀察研究，其共納入6407例患有糖尿病或高血糖癥的血脂異?；颊撸韧唇邮苓^(guò)苯扎貝特治療。結(jié)果顯示，無(wú)論患者是否伴隨應(yīng)用其他糖尿病藥物，苯扎貝特均可以基線HbA1c依賴的方式明顯降低HbA1c水平，其中糖尿病病程較短者HbA1c降幅大于病程較長(zhǎng)者（圖1），同時(shí)TG水平的變化幅度與HbA1c的變化幅度明顯相關(guān)（圖2）。306例患者（5.1%）發(fā)生藥物不良反應(yīng)，其中289例為非重度（94.4%）。這一研究表明，苯扎貝特可明顯進(jìn)一步改善接受個(gè)體化治療糖尿病患者的HbA1c，提示苯扎貝特可為臨床醫(yī)生提供一個(gè)更好的糖尿病病程改善方式，從百改善患者的臨床結(jié)局。

　　克倫普夫納（Klempfner）等則納入了以色列2000~2010年期間的3063例伴有急性冠脈綜合征的糖尿病患者，比較了他汀類藥物單獨(dú)或與苯扎貝特聯(lián)合治療的療效差異，其中225例（7.3%）接受他汀和苯扎貝特治療，2838例（92.7%）單獨(dú)接受他汀治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與他汀單獨(dú)治療組相比，聯(lián)合治療組患者急性冠脈綜合征發(fā)生后30天的主要不良心血管事件（病死率、再發(fā)性心肌梗死、再發(fā)性缺血、支架內(nèi)血栓形成、缺血性腦卒中、緊急血運(yùn)重建術(shù)）明顯降低（8%對(duì)14.2%，P=0.01），同時(shí)出院后1年病死率（4.0%對(duì)8.1，P=0.03）和再住院率（13.3%對(duì)21.6%，P=0.003）顯著降低。

　　與未患2型糖尿病的血脂異?；颊呦啾龋?型糖尿病患者傾向于TG較高且HDL-C值較低。眾多研究結(jié)果證明了2型糖尿病治療中控制TG和HDL-C的重要性。因此，糖尿病患者除了血糖及LDL-C控制外，更應(yīng)關(guān)注TG較高且HDL-C值較低帶來(lái)的血脂剩留風(fēng)險(xiǎn)，以降低由此帶來(lái)的心血管風(fēng)險(xiǎn)。