“‘絕癥’不絕望”這個(gè)系列是一位優(yōu)秀的美國(guó)科學(xué)家，同時(shí)也是四期癌癥患者的博客連載。作者TomMarsilje博士是菠蘿的同事，翻譯由諾華制藥一批優(yōu)秀中國(guó)科學(xué)家義務(wù)完成。

　　對(duì)美國(guó)臨床腫瘤2016年會(huì)（ASCO）里面一項(xiàng)對(duì)廣大晚期結(jié)直腸癌患者來(lái)說，非常重要的一項(xiàng)臨床突破性進(jìn)展的介紹。Tom說，他的很多病人朋友看到這個(gè)消息以后，喜極而泣，并不是因?yàn)樗麄兞⒖棠苡蒙线@個(gè)療法，而是因?yàn)橛钟辛撕芏嘞Ｍ?/p>

　　一年一度的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)的年會(huì)即將召開（注：原文兩周前發(fā)表），大家準(zhǔn)備好了讀一篇科學(xué)博文嗎？

　　這篇博文中會(huì)有一些科學(xué)“干貨”，不過別擔(dān)心，我會(huì)盡量不去詳述科學(xué)細(xì)節(jié)。正如博文標(biāo)題所示，我只是想傳遞一個(gè)非常重要的信息。我一直盼望著寫這樣一篇博文，現(xiàn)在終于等到了這個(gè)機(jī)會(huì)。

　　每年的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)的年會(huì)都會(huì)備受各界的關(guān)注：從腫瘤學(xué)家、科學(xué)家到各個(gè)倡導(dǎo)組織，最重要的是來(lái)自四期癌癥患者的關(guān)注。

　　為什么呢？

　　因?yàn)樵谶@一年一度的盛會(huì)上，會(huì)公布各種最新的臨床試驗(yàn)結(jié)果。對(duì)于四期癌癥患者來(lái)說，盡管這些初步的數(shù)據(jù)往往來(lái)自一些小型的臨床試驗(yàn)，需要更多數(shù)據(jù)確認(rèn)（事實(shí)上，這些數(shù)據(jù)并不總是能在隨后的大規(guī)模試驗(yàn)中得到確認(rèn)。這一點(diǎn)很重要），但對(duì)于成千上萬(wàn)的和我一樣患有“目前無(wú)法治愈”的四期結(jié)直腸癌幸存者來(lái)說，這些初步的數(shù)據(jù)對(duì)我們的身心及情感，都具有非凡的意義。

　　因?yàn)閷?duì)于我們來(lái)說，時(shí)間是件奢侈品，我們必須要在初步試驗(yàn)數(shù)據(jù)得到完全確認(rèn)之前做出下一個(gè)醫(yī)療決定。這些初步的數(shù)據(jù)將給我們帶來(lái)與癌癥搏斗的戰(zhàn)略和戰(zhàn)術(shù)上的指導(dǎo)，我們可以與醫(yī)生進(jìn)行適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)討論，通過參與臨床試驗(yàn)，嘗試新的治療手段。

　　總而言之，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上公布的任何初步數(shù)據(jù)，對(duì)我們來(lái)說就意味著希望。如果不是一個(gè)四期癌癥患者，是很難對(duì)此有切身體會(huì)的。

　　2016年的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)(ASCO-2016)將于6月3日至7日在芝加哥舉行。上周，會(huì)議書面摘要得以公布。從這些摘要中，我挑選了五個(gè)跟結(jié)直腸癌有關(guān)的摘要，為“與結(jié)直腸癌搏斗”網(wǎng)站寫了一篇總結(jié)。我不打算在此贅述，有興趣的讀者可以去讀讀。

　　相反，在本篇博文中，我想著重向大家介紹一個(gè)對(duì)結(jié)直腸癌患者治療，特別是對(duì)占絕大多數(shù)的MSS亞型結(jié)直腸癌患者，有重要意義的臨床試驗(yàn)：本次年會(huì)將公布有關(guān)針對(duì)非MSI-高亞型（即MSS亞型）結(jié)直腸癌的免疫檢查點(diǎn)療法首次顯示成功的數(shù)據(jù)!

　　我在以往的博文中多次提到，95%的四期結(jié)直腸癌患者（包括我自己）是MSS亞型，由于各種各樣的原因，與較罕見的MSI-高亞型結(jié)直腸癌相比，免疫療法對(duì)常見的MSS亞型的療效十分有限。最近引起轟動(dòng)的PD-1抑制劑Pembrolizumab單抗針對(duì)MSI-高亞型結(jié)直腸癌的高應(yīng)答率，就是在去年的ASCO年會(huì)上公布的！

　　在過去的一年中，當(dāng)見證了PD-(L)1抑制劑療法對(duì)越來(lái)越多的患有MSI-高亞型結(jié)直腸癌的兄弟姐妹有效，我們都?xì)g欣鼓舞。有趣的是，很高的應(yīng)答率顯然證實(shí)了先前發(fā)表在“新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志”上的小規(guī)模早期臨床試驗(yàn)。雖然這些觀察仍是零星的，但見證了我們的朋友一次又一次地講述PD-(L)1抑制劑的高效而低毒副作用的故事，不得不說它的確是個(gè)醫(yī)學(xué)奇跡。

　　這個(gè)醫(yī)學(xué)奇跡在結(jié)直腸癌患者群中導(dǎo)致了悲喜兩重天。一方面，作為MSS亞型患者，我們無(wú)比高興地看到許多恰巧是MSI-高亞型患友的生命因PD-(L)1抑制劑而華麗轉(zhuǎn)身。但與此同時(shí)，由于見不到免疫療法在MSS亞型上的臨床進(jìn)展，在MSS亞型患者群中迷漫的不安和失望的情緒，我們無(wú)法視而不見。雖然非常高興地目睹許多好朋友萬(wàn)分欣喜的歡慶，但自己又宛若是局外人。

　　但現(xiàn)在，這一切都可能改變！

　　當(dāng)ASCO年會(huì)的會(huì)議摘要在5月18日美國(guó)東部時(shí)間下午5點(diǎn)發(fā)布以后，消息很快在MSS亞型結(jié)直腸癌患者群炸開了鍋！這是真的嗎？這一針對(duì)非MSI-高亞型（即MSS亞型）結(jié)直腸癌的免疫檢查點(diǎn)療法法真的有顯著的療效嗎？

　　這篇博文的目的并不是要令人信服地來(lái)回答這個(gè)問題，因?yàn)槲沂窃?月5日會(huì)議公布詳細(xì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)之前寫的這篇博文。而迄今為止公布的唯一信息是書面的會(huì)議摘要，但從摘要中已公布的數(shù)據(jù)可以看到這個(gè)臨床試驗(yàn)顯然是充滿希望的。

　　那么，到底大家都在談?wù)撃囊粋€(gè)會(huì)議摘要呢？

　　“Cobimetinib和Atezolozinab在結(jié)直腸癌上的臨床有效性及安全性”

　　MSI和MSS直腸癌，冰火兩重天

　　記得在ASCO-2015年會(huì)上，公布了PD-1抑制劑針對(duì)對(duì)結(jié)直腸癌的免疫療法的臨床試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)于兩大類亞型的應(yīng)答數(shù)據(jù)是分別分析的。在過去的幾年中，PD-(L)1抑制劑以有效治療各種類型癌癥的免疫療法而聞名，并不斷占據(jù)著各種新聞的頭條。

　　其中，相對(duì)罕見的MSI-高亞型結(jié)直腸癌對(duì)PD-1抑制劑單藥治療表現(xiàn)出很高的應(yīng)答率。然而，在更為常見的MSS亞型患者中卻表現(xiàn)岀令人沮喪的應(yīng)答率：只有10%的病人能達(dá)到病情穩(wěn)定，但并沒有見到腫瘤收縮的現(xiàn)象。

　　這項(xiàng)研究，同時(shí)在ASCO-2015年會(huì)以及《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》公布和發(fā)表，在科學(xué)及醫(yī)學(xué)界引起了巨大的反響和轟動(dòng)。因?yàn)檫@是第一次，可以通過一個(gè)基因“生物標(biāo)志物”來(lái)確定結(jié)直腸癌病人是否會(huì)對(duì)PD-1免疫檢查點(diǎn)療法產(chǎn)生應(yīng)答。

　　據(jù)此，MSS亞型的結(jié)直腸癌患者認(rèn)識(shí)到他們不能僅僅依靠PD-1抑制劑的單藥治療來(lái)獲得顯著而有效的免疫治療應(yīng)答。但是除了PD-1抑制劑，還有什么可以幫助我們呢？

　　有幾個(gè)針對(duì)MSS亞型患者的聯(lián)合用藥臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，但不幸的是，參與這些臨床試驗(yàn)的病人都不太多。雖然，MSS亞型結(jié)直腸癌似乎有足夠的免疫原性突變而適合接受免疫療法，但其腫瘤微環(huán)境往往是非常抑制免疫反應(yīng)的。因而從免疫學(xué)的觀點(diǎn)來(lái)看，它被稱為“冷腫瘤”。

　　最重要的是，有一個(gè)非常合理的擔(dān)憂：由于MSS亞型結(jié)直腸癌腫瘤有許多種辦法和途徑達(dá)到完全免疫抑制，因此，除非仔細(xì)選擇臨床試驗(yàn)的患者，來(lái)配合聯(lián)合療法的作用機(jī)制，否則各種旨在解決腫瘤免疫抑制的測(cè)試策略，都很可能會(huì)在臨床試驗(yàn)中以失敗而告終。

　　這也是我過去幾個(gè)月中所參與的聯(lián)合“與結(jié)直腸癌搏斗”公益組織、“癌癥研究所”并會(huì)同結(jié)直腸癌免疫療法專家圓桌會(huì)議所得岀的結(jié)論。我們也在2016年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)（AACR-2016）上報(bào)告了這一結(jié)論：如果沒有采用診斷技術(shù)（比如“免疫分?jǐn)?shù)”或者其它“生物標(biāo)志物”）將病人作適當(dāng)分級(jí)的話，一個(gè)單一的聯(lián)合治療策略可能不會(huì)產(chǎn)生顯著的應(yīng)答率。

　　基于只有為數(shù)不多的旨在解決其免疫抑制效應(yīng)的聯(lián)合療法臨床試驗(yàn)，MSS亞型結(jié)直腸癌確實(shí)需要有概念上的突破來(lái)徹底打開臨床試驗(yàn)的閘門。雖然這一突破至今尚未發(fā)生，但也許近在眼前。

　　耐人尋味的是，我認(rèn)為此篇3502摘要“Cobimetinib和Atezolizumab在結(jié)直腸癌上的臨床有效性及安全性”（NCT01988896）是這場(chǎng)競(jìng)賽中殺出的一匹黑馬。起初，它并沒有在患者的雷達(dá)屏幕上引起太大的注意，原因有以下幾個(gè)。

　　首先，基于臨床數(shù)據(jù)，利用MEK抑制劑對(duì)免疫系統(tǒng)的影響可能不是單一的，有的不但沒幫助反而阻礙免疫療法的功效。但是，開發(fā)此藥的公司并不認(rèn)同這一點(diǎn)。他們?cè)谝黄谂R床試驗(yàn)收尾的同時(shí)發(fā)表了他們對(duì)臨床結(jié)果的詮釋。也正是在這個(gè)時(shí)間點(diǎn)，從臨床上看到成功跡象的小道消息開始在患者群中掀起了小小的漩渦。但它畢竟只是一個(gè)小規(guī)模的試驗(yàn)，直到試驗(yàn)基本結(jié)束時(shí)傳言才開始擴(kuò)散開來(lái)。但任何傳聞總比沒有消息要好。

　　根據(jù)NCT01988896探索性的一期臨床試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)，3502摘要首次公布了題為“針對(duì)局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤患者聯(lián)合使用Cobimetinib和Atezolizumab的研究”的報(bào)告。

　　簡(jiǎn)而言之，它就是一個(gè)聯(lián)合使用PD-L1抑制劑（atezolizumab）和MEK靶向抑制劑（cobimetinib）的免疫療法，并且是針對(duì)MSS亞型結(jié)直腸癌患者最早的臨床試驗(yàn)之一。

　　最初MEK抑制劑是針對(duì)“BRAF基因突變”和“KRAS基因突變”的癌癥而開發(fā)出來(lái)的，但最近披露，開發(fā)這種聯(lián)合療法的公司也耐人尋味地認(rèn)為，MEK抑制劑可能是通過與免疫系統(tǒng)本身的互動(dòng)而引發(fā)了有益的免疫效果。這表明這種聯(lián)合療法對(duì)帶有BRAF基因突變或KRAS基因突變的患者都可能有效果。但從目前摘要公布的數(shù)據(jù)來(lái)看，他們專注于有KRAS基因突變的MSS亞型患者。

　　做這項(xiàng)研究不是低風(fēng)險(xiǎn)的，而是需要冒險(xiǎn)的。但正如我之前所說，對(duì)MSS亞型結(jié)直腸癌免疫療法這樣的難題，更需要大膽的解決辦法！

　　截至去年十月，這個(gè)小規(guī)模的臨床試驗(yàn)接納了23位結(jié)直腸癌患者（其中，22位帶有KRAS基因突變，1位是KRAS野生型）。

　　千萬(wàn)別小看這個(gè)小小的研究，試驗(yàn)雖小，其結(jié)果卻迅速引起了我和MSS亞型結(jié)直腸癌患者群的高度重視。

　　在這23位患者中，有四位“部分應(yīng)答（PR）”（即腫瘤縮小至少30％）和五位“病情穩(wěn)定（SD）”。至少有三位“部分應(yīng)答”者是MSS亞型結(jié)直腸癌患者，第四位狀況未知。就憑此小試，卻有如此不凡的數(shù)字，這顯示了4/23的患者應(yīng)答率（PR，17％）和9/23臨床效應(yīng)率（PR+SD，39％）！

　　相比單獨(dú)使用PD-1抑制劑，MSS亞型結(jié)直腸癌患者的患者應(yīng)答率為零，臨床效應(yīng)率（SD）也只有10％。如果能在更大的臨床試驗(yàn)上得以證實(shí)，這就向前跨了一大步！

　　根據(jù)這篇摘要，一系列組織活檢的結(jié)果顯示通過治療增強(qiáng)了PD-L1（細(xì)胞程式死亡-配體1）的上調(diào)，CD8T-細(xì)胞（細(xì)胞毒性T細(xì)胞）的滲入以及MHCI（主要組織相容性復(fù)合體）的表達(dá)。這些高深的科學(xué)術(shù)語(yǔ)究竟是啥意思呢？這意味著該聯(lián)合療法似乎正如期望的那樣積極地影響和激活免疫系統(tǒng)。

　　當(dāng)然，除了需要在更大的試驗(yàn)中進(jìn)一步確認(rèn)，至少還有一個(gè)大問題：療效有多“持久”？也就是說，一旦病人出現(xiàn)響應(yīng)之后還能持續(xù)多久？這是一個(gè)息息相關(guān)的問題，因?yàn)闄z查點(diǎn)抑制劑的免疫療法對(duì)某些類型的腫瘤很有效且持久，但不幸的是，它對(duì)另一些類型的腫瘤作用卻相對(duì)短暫。

　　完整的數(shù)據(jù)將在六月五日公布，我會(huì)特別留意以下兩個(gè)方面：

　　（1）對(duì)不帶KRAS突變的患者是否有任何響應(yīng)的跡象？

　?。?）對(duì)響應(yīng)耐久性的最新信息。

　　隨著試驗(yàn)進(jìn)入到更大的驗(yàn)證性階段，這兩方面的信息，將會(huì)決定該研究以及未來(lái)試驗(yàn)性治療的策略，對(duì)MSS亞型結(jié)直腸癌的治療領(lǐng)域和患者是否重要有非常深遠(yuǎn)的意義。我將在六月五日全部數(shù)據(jù)公布后即時(shí)更新博文。（譯者注：Tom已經(jīng)完成這篇文章，預(yù)計(jì)兩周內(nèi)翻譯完成。）

　　我認(rèn)為這項(xiàng)研究的影響已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了這些具體的數(shù)據(jù)。

　　盡管我向來(lái)樂觀，但大多數(shù)人都擔(dān)心PD-1聯(lián)合療法到底會(huì)不會(huì)對(duì)極其難啃的MSS亞型結(jié)直腸癌產(chǎn)生顯著的臨床響應(yīng)。即使試驗(yàn)的最終統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)會(huì)有所變動(dòng)，這個(gè)探索性試驗(yàn)似乎正在撥云見日，在我看來(lái)這仍然是非常舉足重輕的！

　　在科學(xué)界，這就是所謂的“原理性的驗(yàn)證”。目前看來(lái)，MSS亞型結(jié)腸癌患者可以通過適當(dāng)?shù)腜D-1抑制劑聯(lián)合療法獲得有效的臨床響應(yīng)。這是科學(xué)界所需要和期待的。一旦原理得到證實(shí)并且消除戰(zhàn)略“風(fēng)險(xiǎn)”，我們會(huì)看到與去年MSI-高亞型結(jié)直腸癌相似的情況。研究的洪水將有望開閘放水，更多的MSS亞型結(jié)直腸癌臨床試驗(yàn)將被啟動(dòng)。

　　雖然摘要僅公開了來(lái)自一個(gè)非常小的試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)（需要更大的臨床試驗(yàn)來(lái)確認(rèn)?。珕螒{此研究，通向MSS-亞型結(jié)直腸癌免疫療法的成功之門已經(jīng)被敲開了一條縫，希望在此基礎(chǔ)上，在科學(xué)允許范疇內(nèi)，這扇大門會(huì)被又狠又快地踹開。

　　拋開具體數(shù)據(jù)，摘要3502（NCT01988896）這樣一個(gè)小小的研究卻帶來(lái)巨大的沖擊波。它提供了科學(xué)的洞察力，指引了科學(xué)的方向，并且雪中送碳地把希望帶給了那些最需要的人：我們，所有四期MSS亞型結(jié)直腸癌患者人群。這確實(shí)是一個(gè)至關(guān)重要的研究。

　　作為身患“絕癥”但不絕望的我，對(duì)MSS亞型結(jié)直腸癌有更多的免疫聯(lián)合療法臨床試驗(yàn)的成功充滿了前所未有的樂觀，看著目前的臨床試驗(yàn)時(shí)間表，也許就在今年的晚些時(shí)候。就我個(gè)人和其他MSS亞型結(jié)直腸癌癥患者而言，我們時(shí)刻準(zhǔn)備著能夠加入免疫檢查點(diǎn)療法的聚會(huì)！