夭壽啦！Mayo開撕FDA啦！

　　這幾天，Mayo診所搞了個(gè)大新聞——劍指FDA！稱FDA近幾年批準(zhǔn)的抗癌藥物有三分之一都不靠譜！

　　他們把這篇重磅質(zhì)疑文章在線發(fā)布在了自己的MayoClinicProceedings上，我們來瞧瞧Mayo診所都出了啥招。

　　替代終點(diǎn)真能“替代”嗎？

　　對(duì)抗癌藥物，F(xiàn)DA現(xiàn)在有兩種審批機(jī)制，一種是傳統(tǒng)審核程序（TA），一種是加速審核（AA）。后者的誕生有各方面的原因，其中包括越來越多越來越快的藥物研發(fā)成果。

　　既然有了越來越多越來越快的藥物誕生，那么對(duì)審批流程的效率要求恐怕也有相應(yīng)提升。近年來，幾乎所有的AA在審批的時(shí)候都采取了用“替代終點(diǎn)”（即不等到真正的終點(diǎn)事件發(fā)生，而選取某個(gè)事件來代替終點(diǎn)）來審核藥物效果的方案，而傳統(tǒng)的審核流程也越來越多的采用這種方式。

　　Mayo診所對(duì)這種方式提出了高度的質(zhì)疑——他們認(rèn)為采用“替代終點(diǎn)”來審核藥效，不靠譜的概率太高啦！

　　Mayo診所指出，打2009年1月1日起，到2014年12月31日，F(xiàn)DA在這6年里批了83個(gè)藥物（包括TA和AA），其中55個(gè)是用的“替代終點(diǎn)”。這55個(gè)藥物當(dāng)中，25個(gè)是找不到半毛錢正式分析和替代終點(diǎn)與患者生存率之間的有效聯(lián)系。感覺83個(gè)藥物里25個(gè)都“風(fēng)緊，扯呼”已經(jīng)很奇葩了？還沒完呢，哈佛的人一出手，就知道有沒有。他們進(jìn)一步分析了剩下的使用“替代終點(diǎn)”來過審的藥物，結(jié)果也不怎么樂觀……

　　Mayo咋知道這玩意兒不靠譜的？

　　其實(shí)用替代終點(diǎn)來審抗癌藥到底靠不靠譜這事，最近幾年有越來越多人關(guān)注。去年JAMA內(nèi)科分刊上就有人怒斥FDA這樣審批不靠譜，該文章作者稱“衡量腫瘤藥物好壞的只應(yīng)該是患者能不能活得更好、更久”“用腫瘤大小是否縮小來作為藥物是否該上市的標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)直荒唐！”“FDA為了討好國(guó)會(huì)和制藥產(chǎn)業(yè)簡(jiǎn)直努力得感人！”。不過當(dāng)時(shí)有人用NEJM上的研究結(jié)果反駁他，認(rèn)為這種質(zhì)疑本身就挺荒唐，因?yàn)槭褂锰娲K點(diǎn)通過審核的藥物里也有特別好的啊。

　　為了更公正更系統(tǒng)的去評(píng)價(jià)這些使用替代終點(diǎn)進(jìn)行的審核程序，Mayo團(tuán)隊(duì)此次采用的辦法是挨個(gè)清查，他們從FDA官網(wǎng)上把這6年間批準(zhǔn)的每一種抗癌藥的相關(guān)內(nèi)容拖下來，找出其中使用“替代終點(diǎn)”進(jìn)行審核的藥物，一一用MEDLINE等醫(yī)學(xué)查找工具查找相關(guān)研究和分析，給證據(jù)分級(jí)，考察其與患者生存率的相關(guān)性進(jìn)行評(píng)估。

　　到底有多少不靠譜？

　　Mayo診所發(fā)現(xiàn)，55個(gè)使用“替代終點(diǎn)”進(jìn)行審核的藥物，其中25個(gè)為AA，30個(gè)為TA。25個(gè)AA當(dāng)中，14個(gè)是上述沒有任何正式分析和強(qiáng)力證據(jù)能聯(lián)系替代終點(diǎn)和患者生存率的，占到了56%。剩下11個(gè)無證據(jù)來自30個(gè)TA。

　　除了這些完全沒證據(jù)的以外，AA當(dāng)中不是還剩下11個(gè)“有一定證據(jù)”的嘛？其中只有4個(gè)進(jìn)行過1級(jí)分析（驗(yàn)證“替代終點(diǎn)”最有力的方式），而這4個(gè)全部被證實(shí)替代終點(diǎn)和患者生存率關(guān)聯(lián)性低。在TA當(dāng)中，情況好一些，有15項(xiàng)審批進(jìn)行了1級(jí)分析：8項(xiàng)被證實(shí)關(guān)聯(lián)性低，4項(xiàng)證實(shí)中等關(guān)聯(lián)性，僅有3項(xiàng)是妥妥的高關(guān)聯(lián)性。

　　說白了，這55項(xiàng)使用“替代終點(diǎn)”的審批，最后能肯定比較靠譜的只有3項(xiàng)……Mayo只是指出83項(xiàng)中三分之一不靠譜，已經(jīng)很謹(jǐn)慎很給面子了。

　　為啥Mayo認(rèn)為一級(jí)分析這么重要？

　　Mayo診所在對(duì)這些審批藥物的評(píng)估中，3級(jí)分析系統(tǒng)占了很大的權(quán)重份額。這三個(gè)等級(jí)是這樣分的：3級(jí)，也就是最低的一級(jí)，沒有臨床數(shù)據(jù)，只有生物擬真，Mayo在分析中認(rèn)為這一級(jí)別非常不靠譜，因?yàn)閮H僅通過這一級(jí)別分析的藥物在臨床上使用的效果與它上報(bào)的效果差距不?。?級(jí)和1級(jí)都要求臨床數(shù)據(jù)，但是相對(duì)于2級(jí)只要求臨床結(jié)果，1級(jí)分析要求有關(guān)于替代終點(diǎn)和臨床生存率提高的，大型的，許多的，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

　　因此，不難看出，1級(jí)分析顯然才是最能嚴(yán)謹(jǐn)?shù)捏w現(xiàn)出替代終點(diǎn)和臨床生存率關(guān)系的。Mayo診所在通過尋找大量證據(jù)和分析之后，得出了關(guān)于這55項(xiàng)“替代終點(diǎn)”審批的詳細(xì)結(jié)論——

　　圖A是使用替代終點(diǎn)通過AA審核上市的藥物，B是通過TA上市的。圖例中，第一個(gè)橘黃色代表最靠譜的——1級(jí)分析后發(fā)現(xiàn)替代終點(diǎn)與患者生存率高度相關(guān)。藍(lán)色代表1級(jí)中等相關(guān)性，屎黃色代表1級(jí)低相關(guān)性。亮黃色是指能找到2級(jí)分析證據(jù)。最后一個(gè)深赭石色代表無1、2級(jí)分析證據(jù)。倒霉的是，兩張圖里都是最后一個(gè)顏色的柱狀長(zhǎng)得最高最壯（這就是Mayo指出的三分之一不靠譜的那25項(xiàng)）。最靠譜的1級(jí)高度相關(guān)只有圖B中最矮的那一條，圖A中沒有。

　　同時(shí)，Mayo團(tuán)隊(duì)還采用了一些其他標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行衡量，比如總生存率（OverallSurvival，OS）：

　　即使換了個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，好像結(jié)果也不妙啊。55項(xiàng)被批準(zhǔn)的藥物中，只有10種是明明白白有相關(guān)臨床試驗(yàn)匯報(bào)過OS能獲益的。15項(xiàng)明明白白說對(duì)OS沒有卵用。還有30項(xiàng)根本不存在針對(duì)OS研究過的證據(jù)。

　　到底哪些不靠譜？

　　Mayo診所公布的確定無證據(jù)關(guān)聯(lián)替代終點(diǎn)和患者生存率的25種分別是（括號(hào)里是批準(zhǔn)上市的時(shí)間）：

　　Mayo診所對(duì)FDA的寄語

　　在文章最后的Discussion中，Mayo團(tuán)隊(duì)用了"lax"（馬虎、松懈）一詞來指責(zé)FDA在最近這些年中對(duì)抗腫瘤藥物的審核標(biāo)準(zhǔn)，尤其是56%的AA和37%的TA采用“替代終點(diǎn)”審批通過的藥物居然沒有任何正式分析和替代終點(diǎn)與患者生存率的有效聯(lián)系。在結(jié)論中，Mayo團(tuán)隊(duì)甚至寫道，不要跟我們說存在FDA進(jìn)行了什么不公開的內(nèi)部試驗(yàn)，我們認(rèn)為這不可能，因?yàn)樗麄児_了其他所有藥物的全部試驗(yàn)，沒有理由選擇不公布這一批的。

　　最近幾天，F(xiàn)DA不批“反應(yīng)停”的舊事被翻出來刷屏。不知道現(xiàn)在的FDA審批人員有沒有想起過這個(gè)機(jī)構(gòu)在上世紀(jì)五六十年代堅(jiān)持原則的光輝歷史呢？而且，F(xiàn)DA作為許多國(guó)家藥物審批、臨床用藥甚至研究動(dòng)向的風(fēng)向標(biāo)，做出這種審批決定，造成的影響恐怕不僅限于本國(guó)的腫瘤患者……