RNA分子在細(xì)胞內(nèi)具有廣泛的作用，為多項(xiàng)生命過程必需。在醫(yī)藥領(lǐng)域，RNA藥物如今成為研發(fā)熱點(diǎn)，有望用于基因治療。不過一直以來，人們都未曾設(shè)計(jì)出靶向特定RNA的小分子，使得RNA本身難以作為治療的靶點(diǎn)。另一方面，RNA的錯(cuò)誤折疊和剪切可引起多種疾病，包括亨廷頓病和強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良癥等，因此具有作為藥物靶點(diǎn)的潛在價(jià)值。

　　最近，來自美國Scripps研究所的科學(xué)家們成功開發(fā)出了首個(gè)可靶向特定RNA結(jié)構(gòu)的小分子，有望用于脊髓小腦失調(diào)癥10型（SCA10）的治療，該病目前仍為不治之癥。這一成果發(fā)表在最新一期的《NatureCommunication》上。

　　“至少有30種疾病是由于RNA異常重復(fù)序列造成的，且均為不治之癥，”文章的通訊作者、Scripps研究所教授MatthewDisney說道：“經(jīng)過篩選，我們得到了可精確靶向結(jié)合特定RNA堿基對(duì)的分子。接著，我們基于這一結(jié)果設(shè)計(jì)出了首個(gè)靶向SCA10病因的候選藥物分子。它們能夠糾正患者細(xì)胞中的某些缺陷，結(jié)果就好像什么都沒發(fā)生過一樣。”

　　SCA10是一種由于基因突變導(dǎo)致RNA異常折疊進(jìn)而引起的退行性疾病，表現(xiàn)為平衡感缺陷，并逐漸發(fā)展為失去上肢控制。該病的病因是ATX10基因的內(nèi)含子序列中出現(xiàn)重復(fù)突變，使得其轉(zhuǎn)錄出的mRNA上存在過多的AUUCU五核苷酸重復(fù)序列，導(dǎo)致其所在mRNA分子出現(xiàn)錯(cuò)誤折疊，表現(xiàn)為多個(gè)重復(fù)的發(fā)夾（hairpin）結(jié)構(gòu)，其中各發(fā)夾莖環(huán)(hairpinloop)間由一個(gè)5’AU/3’UA雙堿基對(duì)連接。這種具有異常結(jié)構(gòu)的RNA可與包括hnRNPK（不均一核糖核蛋白K）在內(nèi)的多種蛋白結(jié)合，將其束縛住從而不能發(fā)揮正常功能。hnRNPK主要負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)RNA的剪切和轉(zhuǎn)運(yùn)，其在被束縛后會(huì)導(dǎo)致RNA剪切異常、PKCδ移位至線粒體和caspase-3活化等，最終引起細(xì)胞凋亡。因此，若能精確靶向這種異常折疊的RNA分子，使其不再結(jié)合hnRNPK等蛋白，便有望治愈SCA10這一不治之癥。

　　為此，研究者們首先從小分子庫中搜索出具有RNA結(jié)合特征的候選物，并通過試驗(yàn)進(jìn)一步從中篩選出可選擇性結(jié)合AU堿基對(duì)的分子AU-Azide。為進(jìn)一步提高對(duì)5’AU/3’UA雙堿基對(duì)的結(jié)合特異性，他們將兩個(gè)AU-Azide分子共價(jià)連接到擬肽（peptoid）骨架上，中間相隔兩個(gè)擬肽“殘基”，故名2AU-2。于是，在這種間距下，2AU-2上的兩個(gè)AU-Azide分子便可恰好同時(shí)分別結(jié)合到5’AU/3’UA上的兩個(gè)AU堿基對(duì)，進(jìn)而將被束縛住的hnRNPK等蛋白釋放出來，以發(fā)揮其正常功能。

　　為了驗(yàn)證2AU-2在細(xì)胞中的生物活性，研究者分離并培養(yǎng)了源自SCA10患者的成纖維細(xì)胞，并對(duì)其施用了2AU-2。結(jié)果顯示，2AU-2顯著降低了細(xì)胞中的caspase-3活性和線粒體中的PKCδ水平。因此，2AU-2被證明可顯著緩解由于hnRNPK被束縛而引起的細(xì)胞異常。

　　“2AU-2表現(xiàn)出了高度的生物活性，可有效緩解SCA10中由于RNA結(jié)構(gòu)異常所引起的細(xì)胞毒性。這說明，基于這種靶向結(jié)合RNA中特定堿基對(duì)的思路，我們可以設(shè)計(jì)出可特異性結(jié)合其他RNA序列結(jié)構(gòu)的分子，”文章的第一作者、Scripps研究所的Wang-YongYang博士表示：“超過70%的RNA二級(jí)結(jié)構(gòu)都是由堿基對(duì)組成的。”

　　Disney進(jìn)一步說道：“我們目前正開發(fā)新的工具，以幫助人們?cè)O(shè)計(jì)出可特異性結(jié)合任意RNA基序的分子，而且是在同時(shí)含有海量的其他RNA分子的復(fù)雜胞內(nèi)環(huán)境中。這在之前是不可想象的。”