北京大學(xué)科研人員近日的一項(xiàng)研究顯示，心臟疾病發(fā)生的主要特征并非以往認(rèn)為的簡(jiǎn)單重現(xiàn)早期胚胎心臟的增強(qiáng)子(能強(qiáng)化基因轉(zhuǎn)錄起始的一段DNA序列)網(wǎng)絡(luò)與轉(zhuǎn)錄表達(dá)，而是激活一套疾病特異的增強(qiáng)子網(wǎng)絡(luò)。這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)將為開(kāi)發(fā)治療心肌、心梗疾病的有效藥物提供幫助，未來(lái)治療這些疾病有望不再只依靠搭橋等手段治療。

 

 

　　在心臟發(fā)育和疾病發(fā)生過(guò)程中，轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子組譜決定著基因表達(dá)，然而同一套心臟特異的轉(zhuǎn)錄因子如何既調(diào)控發(fā)育，又控制疾病發(fā)生，其機(jī)制尚未明確。北大分子醫(yī)學(xué)研究所和生命聯(lián)合中心何愛(ài)彬課題組與哈佛大學(xué)波士頓兒童醫(yī)院的研究人員利用第二代深度測(cè)序方法，篩查到511個(gè)胚胎期心臟發(fā)育特異的增強(qiáng)子，將之注入正在發(fā)育的小鼠體內(nèi)，并以藍(lán)色、綠色等特殊顏色標(biāo)記。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，其中61.5%以上的增強(qiáng)子決定著心臟的發(fā)育。

 

　　研究人員發(fā)現(xiàn)，心臟發(fā)育的不同時(shí)期使用兩套截然不同的組蛋白密碼：I型為轉(zhuǎn)錄高度活化區(qū)，且染色質(zhì)結(jié)構(gòu)開(kāi)放，而Ⅱ型為轉(zhuǎn)錄活性較低且染色質(zhì)結(jié)構(gòu)處于封閉狀態(tài)，轉(zhuǎn)錄因子不易接近。心臟主轉(zhuǎn)錄因子GATA4在胚胎期和成體心肌細(xì)胞中，直接調(diào)節(jié)組蛋白修飾H3K27ac，形成動(dòng)態(tài)變化的增強(qiáng)子網(wǎng)絡(luò)。

 

　　研究修正了人們對(duì)于心臟疾病認(rèn)識(shí)的誤區(qū)。此前的普遍觀念是，心肌肥厚、心臟衰竭等心肌疾病的一個(gè)重要基因表達(dá)標(biāo)志是重啟了早期胚胎心臟發(fā)育的一套基因表達(dá)譜，而后者受相應(yīng)增強(qiáng)子的調(diào)節(jié)。然而，本項(xiàng)研究表明這種推測(cè)是不正確的，研究人員發(fā)現(xiàn)，在心臟疾病出現(xiàn)時(shí)，只有10%的增強(qiáng)子是來(lái)自此前的511個(gè)特異增強(qiáng)子，而剩下900多個(gè)增強(qiáng)子則是只有疾病狀態(tài)下才出現(xiàn)的非編碼增強(qiáng)子。這表明，心臟疾病發(fā)生的主要特征是利用激活一套疾病特異的增強(qiáng)子網(wǎng)絡(luò)。

 

　　何愛(ài)彬表示，一些后天性的心臟病，與非編碼增強(qiáng)子關(guān)聯(lián)更大。這也啟示臨床醫(yī)生，以后在診斷此類心臟疾病時(shí)，要考慮更多位點(diǎn)，擴(kuò)大檢驗(yàn)的范圍，尤其要重視那些非編碼的增強(qiáng)子。

 

 

　　據(jù)透露，研究團(tuán)隊(duì)將與醫(yī)院合作，將心臟病患者的皮膚細(xì)胞還原為干細(xì)胞，使之重新編碼，然后分化為心臟細(xì)胞，在此過(guò)程中檢驗(yàn)900多個(gè)非編碼增強(qiáng)子與心臟發(fā)育的具體關(guān)系。同時(shí)，他們還將把這些增強(qiáng)子注入小鼠體內(nèi)，觀察其在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的整體心臟發(fā)育水平。這些工作將花費(fèi)三年至五年，預(yù)計(jì)投入資金500萬(wàn)元。

 

　　何愛(ài)彬透露，目前，治療心肌、心梗等疾病的藥物很少，而且它們主要用于緩解癥狀，心臟疾病發(fā)展到后期只能做心臟搭橋或者心臟移植。研究人員計(jì)劃用五年至十年的時(shí)間，以特異的增強(qiáng)子為篩選工具，尋找合適的能調(diào)節(jié)這些增強(qiáng)子的小分子化合物，為心肌、心梗等疾病開(kāi)發(fā)出有效藥物。