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病毒感染與重癥哮喘發(fā)病值得關(guān)注

2018-04-26 來源： 江大附院兒童哮喘中心、XYWY哮喘咨詢   標(biāo)簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要：高劑量吸入糖皮質(zhì)激素/長效β2受體激動劑(ICS/LABA)聯(lián)合治療仍然控制不佳的哮喘患者添加噻托溴銨，可以顯著改善肺功能并減少嚴(yán)重哮喘急性加重次數(shù)。
病毒感染與重癥哮喘發(fā)病值得關(guān)注
 
1．優(yōu)化口服激素的使用
 
口服激素是重癥哮喘治療的主要選擇之一，對多數(shù)患者治療有效。長期口服大量激素意味著不良反應(yīng)的增加?；颊咝枰ㄆ谠u估藥物不良反應(yīng)，如骨質(zhì)疏松、青光眼、糖尿病、高血壓及腎上腺抑制。有證據(jù)表明可以基于誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞來調(diào)整用藥劑量，但這僅限于哮喘?？圃\療。另外臨床常用的指標(biāo)呼出氣一氧化氮(fractionalexhalednitricoxide，F(xiàn)eNO)可以作為口服激素使用及療效判斷的指標(biāo)[2]。
 
2．合理應(yīng)用長效膽堿能抑制劑(LAMA)：
 
高劑量吸入糖皮質(zhì)激素/長效β2受體激動劑(ICS/LABA)聯(lián)合治療仍然控制不佳的哮喘患者添加噻托溴銨，可以顯著改善肺功能并減少嚴(yán)重哮喘急性加重次數(shù)。這種效果與患者基線性別、年齡、體重指數(shù)、疾病持續(xù)時間、哮喘始發(fā)時間、FEV1占預(yù)計值%及可逆性無明顯相關(guān)[3]。這提示噻托溴銨是重癥哮喘治療中的重要一環(huán)。同時需要認(rèn)識到，噻托溴銨不僅發(fā)揮支氣管舒張的效果，還同樣具有抗炎、抗增生及抑制氣道重塑的作用。
 
3．恰當(dāng)?shù)剡x擇IgE單抗
 
已經(jīng)證明奧馬珠單抗對于降低重度哮喘發(fā)作率、住院、口服激素使用率及改善癥狀方面具有顯著作用。2017年GINA指南及2016年中國哮喘防治指南推薦經(jīng)第四級治療未控制的中重度過敏性哮喘患者，可加用奧馬珠單抗。奧馬珠單抗最近也被中國食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)批準(zhǔn)。臨床根據(jù)FeNO值可以進一步判斷IgE單抗治療的療效。未來將進一步優(yōu)化患者選擇，尋找可能從IgE單抗治療中獲益的特異指標(biāo)。
 
4．大環(huán)內(nèi)酯類藥物的地位
 
大環(huán)內(nèi)酯類藥物在重癥哮喘中的使用一直存在爭議。2013年Brusselle等在Throax報道，阿奇霉素250mg，每周3次，連續(xù)使用26周未能減少總的哮喘急性加重率，但亞組分析結(jié)果顯示，可以減少非嗜酸粒細(xì)胞(外周血嗜酸粒細(xì)胞≤200/μl)重癥哮喘急性加重次數(shù)。近期Lancet報道[4]，對于長期未控制的哮喘患者，不論嗜酸粒細(xì)胞和非嗜酸粒細(xì)胞哮喘，加用阿奇霉素治療(500mg，每周3次，連續(xù)治療48周)均可減少哮喘急性加重的次數(shù)，提示大環(huán)內(nèi)酯類藥物可能成為重癥哮喘治療的一種有效添加方案(Add－ontherapy)，值得進一步研究。
 
5．逐漸走向成熟的支氣管熱成形術(shù)(bronchialthermoplasty，BT)
 
國內(nèi)林江濤教授主持”支氣管熱成形術(shù)手術(shù)操作及圍手術(shù)期管理規(guī)范“發(fā)布，為我國BT技術(shù)的開展給予了極大的肯定，明確了BT的主要適應(yīng)證為18歲及以上用ICS/LABA聯(lián)合治療無法有效控制的重度持續(xù)性哮喘患者。強調(diào)了BT治療效果和安全性與操作規(guī)范程度有關(guān)，也與圍手術(shù)期的管理，特別是患者的選擇和隨訪有關(guān)。因此建議BT應(yīng)在有資質(zhì)的單位開展。近期EurRespirJ發(fā)表的一項真實世界研究結(jié)果顯示[5]，BT可以減輕重癥哮喘的發(fā)作頻率、急診及住院率。BT作用機制尚不清楚，目前認(rèn)為其主要作用靶點為氣道黏膜下平滑肌，減輕平滑肌過度收縮引起氣道痙攣，因此BT治療后，還需要繼續(xù)藥物治療。同時須認(rèn)識到BT的適合人群、療效指標(biāo)仍值得深入探討。國內(nèi)迫切需要通過長期隨訪結(jié)果積累療效數(shù)據(jù)，優(yōu)化BT治療策略。
 
6．基于表型及生物標(biāo)志物的哮喘管理
 
很顯然以表型及生物標(biāo)志物驅(qū)動的精準(zhǔn)治療是重癥哮喘治療的目標(biāo)。生物標(biāo)志物可以用來區(qū)分患者對相應(yīng)治療的敏感性，指導(dǎo)用藥，而不能區(qū)分各種臨床表型。臨床表型沒有相對應(yīng)的內(nèi)因型，也就沒有特異的生物標(biāo)志物。通過聚類分析目前也有一些明確的觀點[6]，如兒童和成人重癥哮喘具有不同特征，需要區(qū)別對待。特應(yīng)性是多數(shù)哮喘患者的特征。研究中發(fā)現(xiàn)，不管是兒童還是成人，F(xiàn)EV1占預(yù)計值%和發(fā)病年齡都是區(qū)分重癥哮喘臨床表型的重要指標(biāo)。外周血和痰生物標(biāo)志物與臨床表型具有一定的關(guān)聯(lián)，但并不具有特異性。
 
針對高T2重癥哮喘，臨床已經(jīng)在推廣的生物指標(biāo)包括外周血及痰嗜酸粒細(xì)胞、FeNO、血清IgE及骨膜蛋白等，多數(shù)研究提供了支持性證據(jù)。近期歐洲人群中用于預(yù)測呼吸疾病預(yù)后的生物標(biāo)志物研究(U－BIOPRED)[7]通過氣道黏膜轉(zhuǎn)錄組學(xué)等方法，發(fā)現(xiàn)一類具有高T2特征卻表現(xiàn)為激素不敏感的重癥哮喘。當(dāng)FeNO>55ppb，痰嗜酸粒細(xì)胞>4.5%，其檢測敏感度為84%，特異度為72%。因此未來需要進一步理解臨床表型和內(nèi)因型關(guān)聯(lián)與意義，逐步建立基于臨床表型和生物標(biāo)志物來指導(dǎo)治療及預(yù)后判斷的重癥哮喘管理體系。
 
7．展望
 
靶向IL－5、IgE治療已逐漸走向臨床，生物靶向高T2重癥哮喘還有大量以IL－4、IL－13、Th2炎癥上游調(diào)節(jié)點GATA－3、氣道上皮源性的TSLP等為靶向的單抗處于臨床研發(fā)階段。我們課題組近期發(fā)現(xiàn)，氣道上皮TSLP存在長鏈和短鏈，長鏈TSLP具有明顯的促炎活性，而短鏈TSLP發(fā)揮抗炎作用[8]。因此未來針對長鏈TSLP的靶向治療可能為哮喘提供新思路。
 
低T2重癥哮喘生物制劑的研發(fā)相對受限。U－BIOPRED研究[9]近期通過誘導(dǎo)痰轉(zhuǎn)錄組學(xué)證實低T2重癥哮喘新的途徑，主要以炎癥小體及線粒體通路介導(dǎo)，這可能為低T2重癥哮喘提供新思路。中國C－BIOPRED研究也正在進行中，期待有新的突破。
 
病毒感染與重癥哮喘發(fā)病值得關(guān)注，許多哮喘患者存在固有免疫(如干擾素信號)的缺陷，而這一般不適合高T2和低T2生物作用模式。顯然更多的理解病毒誘導(dǎo)的哮喘發(fā)病機制可能發(fā)現(xiàn)新的靶點。
 
氣道上皮在哮喘發(fā)病中扮演重要角色，重癥哮喘普遍存在氣道上皮結(jié)構(gòu)與功能的損壞。本課題組亦發(fā)現(xiàn)RAGE/β－catenin軸通過調(diào)控氣道上皮屏障功能及炎癥介質(zhì)釋放，在中性粒細(xì)胞為主的哮喘模型中發(fā)揮關(guān)鍵作用[10]。因此針對氣道上皮屏障功能保護及損傷修復(fù)可能成為重癥哮喘未來研發(fā)新的方向。
 
總之，重癥哮喘精準(zhǔn)治療還有很長的路要走，重癥哮喘的評估、優(yōu)化治療和管理應(yīng)綜合患者臨床特征、依從性、藥物吸入技術(shù)、臨床表型及生物標(biāo)志物等來決定治療方案。同時注重變應(yīng)原環(huán)境的管理、藥物療法(如聯(lián)合LAMA、白三烯調(diào)節(jié)劑及茶堿)及其合并癥的診治，最終選擇有利治療策略。
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