支氣管熱成形術(shù)(bronchialthermoplasty，BT)是一項(xiàng)新的具有較高安全性的支氣管鏡下治療技術(shù)，具有顯著減少氣道平滑肌(airwaysmoothmuscle，ASM)、降低ASM收縮力[1,2,3,4,5]、改善支氣管哮喘(哮喘)控制、提高患者生活質(zhì)量、減少藥物使用等效果[6,7,8,9]。我國于2014年正式批準(zhǔn)將該技術(shù)用于治療重癥哮喘，其療效與安全性正逐漸被越來越多的研究所證實(shí)[10,11,12,13]。本文就BT在哮喘中的應(yīng)用及其研究進(jìn)展綜述如下。

　　一、BT的作用機(jī)制

　　哮喘是一種以可逆性氣流受限為特征的常見呼吸系統(tǒng)疾病，與氣道慢性炎癥、氣道高反應(yīng)性和氣道重塑有關(guān)。ASM是支氣管收縮的效應(yīng)器，由于炎癥的刺激和哮喘發(fā)作時(shí)ASM反復(fù)痙攣等原因，ASM數(shù)量增多、體積增大、收縮力增強(qiáng)，可導(dǎo)致氣道口徑縮小、氣流受限程度加重，部分氣流受限甚至變?yōu)椴豢赡嫘?。ASM增生程度與哮喘嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[4,14,15,16]。

　　研究結(jié)果顯示，ASM缺失并不導(dǎo)致生理缺陷，故推測其無重要生理功能，反而在哮喘等疾病中主要起病理性作用，有學(xué)者提出如果將ASM去除，那么其所致疾病可能被治愈而不導(dǎo)致其他明顯生理改變[17,18]。

　　BT是一種通過特殊導(dǎo)管電極在指定部位釋放射頻能量的技術(shù)。射頻能量轉(zhuǎn)換為熱能作用于細(xì)胞，可導(dǎo)致細(xì)胞膜溶解、蛋白變性、水分蒸發(fā)及組織凝固性變性壞死。通過嚴(yán)格控制接觸部位、溫度、時(shí)間及能量等參數(shù)，可造成特定部位氣道壁上皮細(xì)胞脫落、腺體損傷以及ASM凝固性變性壞死，一段時(shí)間后，上皮細(xì)胞和腺體可修復(fù)再生，而ASM退化、消失或被成纖維細(xì)胞取代[1,2]，從而達(dá)到治療哮喘的目的。

　　二、BT相關(guān)研究

　　1．動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及體外實(shí)驗(yàn)：

　　最早的BT動(dòng)物實(shí)驗(yàn)由Danek等[1]開展，發(fā)現(xiàn)以65℃及75℃燒灼犬氣道壁可有效減少ASM，且氣道反應(yīng)性隨ASM減少而下降，效果穩(wěn)定維持3年。Brown等[2]通過燒灼犬氣道再次驗(yàn)證BT后氣道反應(yīng)性下降，并觀察到氣道管徑輕度增加，而肺順應(yīng)性無明顯改變。Cox等在肺癌患者肺葉病理切片中也觀察到了BT后ASM的減少[4,19]。通過這些實(shí)驗(yàn)，研究者們逐漸認(rèn)識到BT具有有效減少ASM的作用。

　　隨后Dyrda等[20]用不同溫度燒灼牛氣道壁，發(fā)現(xiàn)55℃及以上溫度燒灼后氣道收縮能力受到明顯抑制，而氣道舒張不受影響，提出BT可改變肌動(dòng)蛋白與肌球蛋白特性的假說。該假說認(rèn)為肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白相互作用引起肌纖維收縮，雖然實(shí)驗(yàn)中不能觀察到明顯的組織病理學(xué)改變或細(xì)胞凋亡，但因蛋白對溫度較敏感，蛋白特性已被改變，從而導(dǎo)致了ASM收縮能力的下降。

　　這一系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及體外實(shí)驗(yàn)不但為BT治療哮喘提供了理論依據(jù)，還初步證實(shí)了BT的安全性，明確了燒灼時(shí)間、燒灼溫度及燒灼部位等關(guān)鍵參數(shù)，為BT應(yīng)用于人體打下了基礎(chǔ)。

　　2．臨床實(shí)驗(yàn)：

　　2004年Cox等[4]在8例肺癌患者中成功實(shí)施了BT，這是最早將BT應(yīng)用于人體的報(bào)道，證實(shí)了人體對BT的良好耐受性。隨后開展的具有較大影響力的幾項(xiàng)臨床研究包括：可行性研究[21]、哮喘干預(yù)研究(asthmainterventionresearch，AIR)[6]、重度哮喘研究(researchinsevereasthma，RISA)[22]及哮喘干預(yù)研究2(asthmainterventionresearch2，AIR2)[8,9]。BT具體操作步驟既往綜述中已有涉及[23]，故本文不再詳述。值得注意的是，即使治療效果未達(dá)預(yù)期，已行BT部位也不應(yīng)再次行BT治療。BT治療一般分3期進(jìn)行，下一次BT前需全面評估患者是否從上一次BT中恢復(fù)，必要時(shí)推遲治療[24]，以免增加風(fēng)險(xiǎn)。有研究者建議BT術(shù)前應(yīng)用全身糖皮質(zhì)激素以減少水腫、炎癥等不良反應(yīng)[21]，也有研究者認(rèn)為術(shù)中應(yīng)用藥物減少腺體分泌，可降低手術(shù)難度[25]，但目前尚無明確的BT術(shù)中及圍手術(shù)期管理方案。幾項(xiàng)BT治療哮喘主要臨床研究的納入標(biāo)準(zhǔn)、研究特點(diǎn)與結(jié)果見表1、表2。

　　各項(xiàng)研究結(jié)果均提示，BT術(shù)后短期內(nèi)哮喘惡化風(fēng)險(xiǎn)增高、呼吸道不良反應(yīng)增多[6,7,8,9,21,22]，包括術(shù)后呼吸困難、咳嗽、喘息、咳痰、夜間憋醒、咯血、上呼吸道感染、肺不張及肺膿腫等，術(shù)后還可出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、聲嘶等非典型癥狀[6,7,8,9,21,25]。這些癥狀一般在7d內(nèi)可明顯緩解，因此需在術(shù)后7d內(nèi)加強(qiáng)隨訪。中重度哮喘患者BT術(shù)后約3、4%需要住院治療，重度哮喘患者則有約15、6%需要住院治療，住院率與術(shù)前哮喘嚴(yán)重程度密切相關(guān)[8,9,22,26]。因此，所有行BT治療的患者，術(shù)前應(yīng)盡可能將哮喘控制在最佳水平，并確保術(shù)中及術(shù)后密切監(jiān)護(hù)生命體征。目前所有研究均未觀察到BT術(shù)后長期并發(fā)癥[25,27]，支氣管鏡及高分辨率CT均未發(fā)現(xiàn)BT后支氣管擴(kuò)張或氣道狹窄等氣道結(jié)構(gòu)改變[6,7,8,9,21,26]。

　　根據(jù)這些研究，2010年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)將BT用于18歲以上、應(yīng)用足量ICS和LABA后癥狀仍控制不佳的重癥哮喘患者。且鑒于目前研究納入患者的局限性，肺氣腫及囊性肺纖維化等肺部疾病、近期哮喘急性發(fā)作、FEV1占預(yù)計(jì)值%<65%、反復(fù)肺部感染、使用抗凝藥等任何可能增加BT治療風(fēng)險(xiǎn)的情況均應(yīng)視為BT禁忌證[23]。

　　3．最新進(jìn)展：

　　近2年來國內(nèi)外發(fā)表了多篇BT相關(guān)綜述或薈萃分析文獻(xiàn)[23,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37]，對BT既往研究結(jié)果進(jìn)行了深入挖掘與再思考，也讓越來越多的人認(rèn)識到BT的療效與安全性。全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)在2011年的"全球哮喘處理和預(yù)防策略"中曾提及BT是治療重癥哮喘的一種可選手段，但證據(jù)等級僅為D。隨著近年來不斷涌現(xiàn)的研究結(jié)果，GINA在2014年及2015年的指南中將BT的證據(jù)等級提升為B，與抗IgE治療、口服糖皮質(zhì)激素等并列為哮喘的一種常規(guī)治療手段，建議在部分成人重癥哮喘患者中應(yīng)用，但仍提醒臨床工作者需謹(jǐn)慎選擇患者。

　　Facciolongo等[38]2015年新報(bào)道了1例BT后短期內(nèi)反復(fù)肺不張的病例，發(fā)現(xiàn)肺不張主要由纖維蛋白、中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和支氣管上皮細(xì)胞等組成的黏液栓導(dǎo)致，推測與BT刺激支氣管黏膜炎癥反應(yīng)、改變微血管結(jié)構(gòu)、促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放等密切相關(guān)。Balu等[39]報(bào)道了1例BT后3d肺膿腫的病例，但不能明確肺膿腫是否由BT引起。自2014年我國批準(zhǔn)BT臨床應(yīng)用以來，國內(nèi)多家醫(yī)院先后開展了該項(xiàng)技術(shù)，但目前國內(nèi)的BT病例報(bào)道較少。楊震等[40]匯報(bào)1例BT治療重癥哮喘的病例，介紹了BT治療的經(jīng)驗(yàn)，證實(shí)BT可改善哮喘控制及患者肺功能，術(shù)后患者僅出現(xiàn)輕微胸痛、發(fā)熱等短期并發(fā)癥。

　　Thomen等[41]通過CT及3He-核磁共振技術(shù)定量分析重癥哮喘患者肺通氣缺損，發(fā)現(xiàn)與健康人相比重癥哮喘患者肺通氣缺損更大，肺段間通氣缺損變化也更明顯，而BT后患者肺通氣缺損可有明顯減少。該定量分析技術(shù)可能成為指導(dǎo)阻塞性肺疾病臨床治療的一項(xiàng)有效手段。Kirby等[42]利用光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)(opticalcoherencetomography，OCT)及組織活檢隨訪2例BT后患者2年。其中1例患者術(shù)前氣道上皮炎癥明顯，術(shù)后氣道出現(xiàn)大量分泌物與上皮細(xì)胞脫落，術(shù)后3周及6周時(shí)上皮下膠原蛋白沉積較厚，6個(gè)月及2年時(shí)氣道上皮炎癥再發(fā)，氣道壁較6周時(shí)明顯增厚，哮喘癥狀再發(fā)，F(xiàn)EV1較前惡化。另1例患者術(shù)前氣道上皮無明顯炎癥，術(shù)后3周氣道壁僅一過性水腫，6個(gè)月及2年時(shí)氣道上皮及上皮下膠原沉積正常，氣道壁2年后仍明顯比術(shù)前更薄，哮喘癥狀及FEV1改善效果持續(xù)2年。該研究可能提示BT療效與氣道炎癥、膠原蛋白沉積及氣道壁厚度相關(guān)。

　　Chakir等[43]利用組織活檢對17例BT術(shù)后患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)BT術(shù)前患者氣道Ⅰ型膠原蛋白沉積厚度達(dá)(6、8±0、3)μm，術(shù)后2～14周減少到(4、3±0、2)μm，且在術(shù)后7～22周維持于(4、4±0、4)μm?？梢夿T不僅減少ASM，還可減少氣道膠原蛋白沉積，但哮喘癥狀的改善與組織病理學(xué)改變間的具體關(guān)聯(lián)有待進(jìn)一步研究。Denner等[44]通過組織活檢與肺泡灌洗隨訪了11例患者，發(fā)現(xiàn)BT后ASM肌動(dòng)蛋白表達(dá)減少，且肺泡灌洗液中轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforminggrowthfactor-β1，TGF-β1)濃度下降，調(diào)節(jié)激活正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌因子(regulateduponactivationinnormalT-cellexpressedandsecreted，RANTES)濃度下降，腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體(TNF-relatedapoptosis-inducingligand，TRAIL)濃度增加。可見BT確實(shí)對肌動(dòng)蛋白、氣道炎癥及細(xì)胞凋亡等多方面產(chǎn)生影響，但完整的信號通路及該影響是否長期存在仍有待研究。Keglowich和Borger[45]報(bào)道ASM除產(chǎn)生炎癥因子導(dǎo)致氣道炎癥加重外，還產(chǎn)生促血管生成因子促進(jìn)氣道重塑。BT通過減少ASM從而減少血管生成因子的產(chǎn)生并延緩氣道重塑也可能成為BT治療哮喘的一項(xiàng)作用機(jī)制。

　　Bicknell等[46]統(tǒng)計(jì)臨床患者的BT治療效果后發(fā)現(xiàn)僅50%患者實(shí)現(xiàn)治療降級、哮喘控制及發(fā)作減少等臨床獲益，并未達(dá)到AIR2研究所報(bào)道的73%，可能因?yàn)榕R床患者中存在部分不符合AIR2試驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)且病情更重的患者。其他正在開展的臨床研究包括：BT治療重度持續(xù)哮喘的研究[47]、BT對神經(jīng)及氣道黏膜影響的研究[48]及BT作用靶點(diǎn)的研究[49]，但目前尚無結(jié)果匯報(bào)。

　　另外一些研究則從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度闡述了BT的作用[50,51,52]，認(rèn)為從長遠(yuǎn)看，BT治療重癥哮喘是符合經(jīng)濟(jì)學(xué)效益及患者需求的。但由于患者病情嚴(yán)重程度、治療意愿、醫(yī)療保險(xiǎn)、各國醫(yī)療花費(fèi)上的不同，該結(jié)果不應(yīng)直接借鑒，符合中國國情的BT經(jīng)濟(jì)學(xué)研究仍有待進(jìn)行。

　　三、總結(jié)與展望

　　目前治療哮喘主要通過藥物減輕氣道炎癥和松弛支氣管平滑肌起作用，無法逆轉(zhuǎn)哮喘引起的氣道重塑，因此無法從根本上阻止哮喘患者病情遷延惡化[53]。BT是哮喘治療的一種有力補(bǔ)充，是哮喘患者個(gè)性化治療的新選擇[54]，具有減少哮喘發(fā)作、改善哮喘控制、提高患者生活質(zhì)量、減少藥物使用等療效，效果可穩(wěn)定維持5年以上[55]，從長期來看還可有效減輕個(gè)人與社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[50]。BT有短期增加哮喘發(fā)作及呼吸系統(tǒng)不適的風(fēng)險(xiǎn)，但目前未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)期并發(fā)癥或支氣管結(jié)構(gòu)改變。其治療哮喘的機(jī)制是多方面的，目前被廣泛認(rèn)可的機(jī)制包括ASM減少及ASM收縮功能改變，其他可能的機(jī)制還包括氣道上皮細(xì)胞改變、膠原蛋白沉積減少、炎性介質(zhì)分泌減少、血管生成減少、細(xì)胞凋亡改變及氣道神經(jīng)末梢改變等，但這些機(jī)制均有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

　　目前的BT相關(guān)研究最長隨訪時(shí)間僅為5年，且部分研究不能排除主觀因素對結(jié)果的影響，需謹(jǐn)慎解讀其相關(guān)結(jié)果[56]。BT的療效與安全性仍需更長期的隨訪結(jié)果、大樣本且設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)以及臨床患者的登記研究來證實(shí)?；颊哌x擇范圍、術(shù)中與圍手術(shù)期管理、術(shù)后撤藥方案及療效監(jiān)測指標(biāo)的選擇均有待進(jìn)一步改進(jìn)。