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SGLT-2 抑制劑對腎臟的保護作用及安全性評價

2017-11-09 來源:內(nèi)分泌時間  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:通過抑制SGLT-2的葡萄糖轉(zhuǎn)運,對腎糖重吸收過程進行「系統(tǒng)重置」,是一種新的糖尿病治療策略。

   增加腎糖排泄-血糖達標的新途徑

 
  人類的長期進化結(jié)果使得腎臟可以重吸收幾乎所有經(jīng)腎小球濾過的葡萄糖,以保證有足夠的能量供應(yīng)。這一機制主要是通過分布于腎小管的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體2(Sodium-GlucoseTransporter2,SGLT-2)實現(xiàn)的。而在2型糖尿病患者中這一代償機制出現(xiàn)了異常,SGLT-2的表達及活性上調(diào),腎糖閾上調(diào),腎糖重吸收增加,使糖尿病進一步加重。
 
  通過抑制SGLT-2的葡萄糖轉(zhuǎn)運,對腎糖重吸收過程進行「系統(tǒng)重置」,是一種新的糖尿病治療策略。
 
  不同于其它大多數(shù)降糖藥物,SGLT-2抑制劑不依賴于β細胞功能,而是通過選擇性抑制腎小管上皮細胞膜上的SGLT-2,減少腎小管對葡萄糖的重吸收,增加葡萄糖排泄,從而降低血糖;同時,由于減少了鈉的重吸收及伴隨著鈉丟失所產(chǎn)生的利尿樣作用,SGLT-2抑制劑可能有助于控制患者血壓[1];另一方面,由于能量排除增加,患者體重也能獲得有效控制[2]。
 
  SGLT-2抑制劑的腎臟安全性評價
 
  由于SGLT-2抑制劑主要是通過腎臟發(fā)揮其在血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的作用,因此關(guān)于其腎臟安全性的問題一直備受關(guān)注。
 
  達格列凈是目前腎臟安全性評價最為全面的強效SGLT-2抑制劑。根據(jù)6個為期不超過102周的研究數(shù)據(jù)所得出的分析結(jié)果顯示,對于腎功能正常或輕度異常的患者,腎小球濾過率(eGFR)僅在達格列凈治療初期略有下降,24周后可恢復(fù)并趨于穩(wěn)定,可見治療劑量的達格列凈并不導(dǎo)致腎功能損害3]。一項主要由中國患者參與的隨機、雙盲研究顯示,達格列凈的兩個劑量組(5mg/d;10mg/d)治療24周與安慰劑組相比,尿素氮和肌酐水平并無統(tǒng)計學(xué)差異[4]。
 
  事實上,SGLT-2抑制劑即使對中度腎功能不全的患者,其血肌酐水平也僅在治療第1周輕度升高,隨后持續(xù)觀察至104周,肌酐水平則一直保持穩(wěn)定[5]。因此,對于腎功能正常及輕-中度腎功能損害的2型糖尿病患者,SGLT-2抑制劑顯示出了良好的腎臟安全性。
 
  SGLT-2抑制劑的潛在腎臟保護作用
 
  SGLT-2抑制劑不僅能有效控制2型糖尿病患者的血糖水平,而且對于輕-中度腎功能不全患者還有潛在的腎臟功能保護作用。SGLT-2抑制劑可能是通過影響管球反饋,阻止了糖尿病腎病起始階段的進展[6]。
 
  管球反饋(TuberglomerularFeedback;TGF),是腎血流量自身調(diào)節(jié)的一種機制。當腎血流量和腎小球濾過率增加時,到達遠曲小管致密斑的小管液流量增加,Na+、K+、Cl-的轉(zhuǎn)運率也就增加,致密斑將信息反饋至腎小球,使入球小動脈、出球小動脈收縮,腎血流量和腎小球濾過率將恢復(fù)正常。反之,當腎血流量和腎小球濾過率減少時,流經(jīng)致密斑的小管液流量減少,致密斑又將信息反饋至腎小球,使腎血流量和腎小球濾過率增加至正常水平。
 
  糖尿病患者近端小管葡萄糖和鈉重吸收的增加使流經(jīng)腎小球旁器的鈉離子減少,管球反饋反射被激活,機體代償性的恢復(fù)流經(jīng)腎小球旁器的鈉離子含量,導(dǎo)致腎血流量增加,腎小管內(nèi)壓力上升,是糖尿病腎病可能的發(fā)生機制之一。SGLT-2抑制劑則可能是通過使近段小管Na+和葡萄糖重吸收減少,繼而使轉(zhuǎn)運到致密斑的Na+和葡萄糖增多,通過管球反饋使入球小動脈收縮,減少腎血流,降低腎小球濾過壓,避免了腎臟的進行性損害。
 
  近期的一項臨床研究觀察了SGLT-2抑制劑對已接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素II受體阻滯劑(ACEI/ARB)治療的中度腎功能不全2型糖尿病患者的尿白蛋白與肌酐比值(UrineAlbumin/CreatinineRatio;UACR)的影響,發(fā)現(xiàn)接受達格列凈10mg治療50周的患者,UACR平均較基線下降了42%[7]。
 
  達格列凈的一項Ⅲ期臨床研究納入了慢性腎病3期的糖尿病患者(eGFR30-59mL/min/1.73m2;UACR≥30mg/g),隨機接受達格列凈5mg/d、10mg/d或安慰劑治療104周。研究結(jié)果顯示,兩個治療組(5mg/d;10mg/d)的UACR分別平均下降了26.4%和43.9%,而安慰劑組則上升了31.0%,數(shù)據(jù)顯示達格列凈同時改善了患者蛋白尿的轉(zhuǎn)歸[8]。
 
  此外,有研究者在1型和2型糖尿病動物模型試驗中觀察到,SGLT-2抑制劑能有效降低腎小球高濾過、減少蛋白尿和腎臟炎癥因子[9-11]。以上發(fā)現(xiàn)提示SGLT-2抑制劑對腎臟的潛在保護作用可能是通過多種途徑和機制共同作用的結(jié)果,對SGLT-2抑制劑的腎臟保護機制的研究還在不斷深入當中
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