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胰島素分泌的細(xì)胞信號(hào)及其臨床意義

2017-03-30 來(lái)源:idiabetes  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌(GIIS)是胰島素分泌的主要機(jī)制,也是β細(xì)胞中的葡萄糖代謝的先決條件。GIIS主要涉及觸發(fā)途徑和代謝放大途徑兩大途徑。

  胰腺β細(xì)胞的胰島素分泌在維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用,胰島素分泌受損是糖尿病的發(fā)病機(jī)制和病理生理學(xué)基礎(chǔ),也是糖尿病治療的重要靶點(diǎn)。

  葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌(GIIS)是胰島素分泌的主要機(jī)制,也是β細(xì)胞中的葡萄糖代謝的先決條件。GIIS主要涉及觸發(fā)途徑和代謝放大途徑兩大途徑。觸發(fā)途徑中,葡萄糖代謝所致的ATP濃度增加可關(guān)閉ATP敏感的K通道(KATP通道),開(kāi)放電壓依賴(lài)性的鈣離子通道促進(jìn)鈣離子內(nèi)流從而導(dǎo)致胰島素顆粒出胞。代謝放大途徑中,葡萄糖代謝可通過(guò)激活除ATP外的其他代謝信號(hào)放大觸發(fā)通路的作用,但人們目前對(duì)其機(jī)制知之甚少。KATP通道的關(guān)閉對(duì)GIIS及降糖藥物磺脲類(lèi)藥物誘導(dǎo)的胰島素分泌而言至關(guān)重要。1995年,我們發(fā)現(xiàn),KATP通道由兩個(gè)亞基組成,它們分別是Kir6.2和磺脲類(lèi)藥物受體SUR1。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)我們認(rèn)識(shí)胰島素的代謝調(diào)節(jié)具有重要意義,并促使我們有了很多重要的基礎(chǔ)及臨床研究發(fā)現(xiàn)(如這些亞基的功能突變?nèi)笔Э蓪?dǎo)致持續(xù)嬰兒期低血糖及高胰島素血癥,其激活突變是永久性新生兒糖尿病的原因之一)。上述亞基突變還可導(dǎo)致暫時(shí)性新生兒糖尿病、晚發(fā)型糖尿病、糖尿病伴發(fā)育遲緩及癲癇等。因此,接受胰島素治療的、因KATP通道突變所致的糖尿病患者可能選擇口服磺脲類(lèi)藥物治療會(huì)更好。

  除GIIS外,神經(jīng)激素放大的胰島素分泌也對(duì)胰島素分泌的正常調(diào)節(jié)至關(guān)重要。大部分激素及神經(jīng)遞質(zhì)是通過(guò)G蛋白耦聯(lián)受體(GPCR)介導(dǎo)的信號(hào)通路[包括cAMP、二酰甘油(DAG)、1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)等]來(lái)調(diào)節(jié)胰島素分泌的。胃腸激素如由腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌在進(jìn)餐后所釋放的葡萄糖依賴(lài)性促胰島素釋放肽(GIP)及胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)可通過(guò)胰腺β細(xì)胞中的cAMP信號(hào)通路促進(jìn)胰島素分泌。腸促胰素葡萄糖依賴(lài)性作用的發(fā)現(xiàn)為最近以腸促胰素為基礎(chǔ)的降糖藥物的研發(fā)鋪平了道路,目前這類(lèi)藥物已經(jīng)在世界范圍內(nèi)得以應(yīng)用。我們開(kāi)展的KATP通道研究發(fā)現(xiàn),可與SUR1相互作用的cAMP結(jié)合蛋白cAMP-GEFII(即Epac2)可蛋白激酶A(PKA)依賴(lài)性地介導(dǎo)cAMP誘導(dǎo)的胰島素顆粒出胞作用。一直以來(lái),人們認(rèn)為cAMP是通過(guò)PKA依賴(lài)性的機(jī)制誘導(dǎo)胰島素分泌,這一發(fā)現(xiàn)揭示了cAMP的新作用,明確了Gs蛋白耦聯(lián)受體信號(hào)與胰島素顆粒出胞相關(guān)聯(lián)的信號(hào)通路?,F(xiàn)在我們知道,腸促胰素/cAMP信號(hào)可通過(guò)Epac2依賴(lài)性機(jī)制及PKA依賴(lài)性機(jī)制促進(jìn)胰島素的分泌。此外,我們發(fā)現(xiàn),Epac2是磺脲類(lèi)藥物的直接作用靶點(diǎn),這揭示了磺脲類(lèi)藥物除了影響KATP通道外的新作用機(jī)制,進(jìn)一步加深了我們對(duì)磺脲類(lèi)藥物作用的認(rèn)識(shí),有助于我們更好地應(yīng)用這類(lèi)藥物來(lái)治療糖尿病。近期,我們發(fā)現(xiàn),β細(xì)胞在葡萄糖代謝中通過(guò)蘋(píng)果酸/天冬氨酸穿梭所產(chǎn)生的谷氨酸可作為腸促胰素/cAMP誘導(dǎo)胰島素分泌的關(guān)鍵信號(hào),其可將葡萄糖代謝與胰島素顆粒出胞時(shí)的腸促胰素/cAMP作用相關(guān)聯(lián)。這一發(fā)現(xiàn)讓我們對(duì)2型糖尿病時(shí)腸促胰素誘導(dǎo)的胰島素分泌受損有了更深的認(rèn)識(shí),有助于我們探尋腸促胰素治療無(wú)反應(yīng)的糖尿病患者之新治療方法。

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