1921年胰島素首次在加拿大多倫多醫(yī)院應用于臨床治療1型糖尿?。═1DM），從此T1DM開始從急性致死性疾病轉變?yōu)槁约膊?。一個世紀以來，糖尿病胰島素治療發(fā)生了巨大的變化，從瓶裝胰島素注射器注射、注射筆注射、無針注射到連續(xù)皮下輸注泵，隨著技術的不斷創(chuàng)新，里程碑式的進步一個個的出現(xiàn)。盡管如此，多次外源性胰島素注射仍然無法與正常人生理性胰島素分泌模式相媲美，尤其對于病程較長、胰島功能完全喪失的脆性糖尿病來講，即使基礎加三餐胰島素注射仍難避免血糖的巨幅波動［1-2］。連續(xù)皮下輸注泵的應用可提供更為平穩(wěn)的基礎胰島素，但仍不能做到根據(jù)血糖水平的按需輸注。因此，臨床治療的需求推動了更接近生理性的胰島素輸注方式和技術的進一步探索。

　　人工胰島是近年來研發(fā)的一種新型人體器官模擬器，能模擬正常人體胰島素分泌模式，根據(jù)患者的實時血糖水平24h不間斷向人體按需輸入胰島素，更接近正常人胰島，是更安全、可靠、方便、靈活的胰島素輸注系統(tǒng)［3-5］。

　　一、人工胰島優(yōu)點

　　人工胰島最大的優(yōu)點在于它能最理想地模擬人體內(nèi)胰島β細胞的工作程序，迅速控制高血糖，使之恢復到正?；蚪咏＃曳€(wěn)定性較好，血糖較少波動，這是一般的皮下胰島素注射治療所不能實現(xiàn)的。具體體現(xiàn)在以下幾個方面。

　　1.顯著減輕患者痛苦：對于糖尿病患者來說，常年的皮下注射胰島素會引起皮下脂肪組織萎縮，形成橘皮樣凹陷及局部皮膚硬化，導致胰島素吸收不穩(wěn)定。另外，每次大劑量注射易使皮下和血循環(huán)中胰島素水平大起大落，影響血管內(nèi)皮功能。使用人工胰島，只要在皮下局部埋入軟管，可避免對皮膚的反復刺激損傷。

　　2.使用攜帶更方便：對一些生活工作無規(guī)律的患者來說，使用人工胰島，可以不受時間、場所的限制，更好地控制血糖水平。

　　3.作用效果更明顯：每日多次注射胰島素，要求患者盡可能穩(wěn)定進食量和運動量，否則容易發(fā)生低血糖，使血糖波動幅度更大。人工胰島把基礎胰島素劑量分散在數(shù)小時內(nèi)連續(xù)不斷地輸入，使24h之內(nèi)血液中的胰島素保持在平穩(wěn)水平，可有效緩解高血糖和低血糖交替的現(xiàn)象。國內(nèi)外大量臨床研究證實，與傳統(tǒng)胰島素強化治療方案相比，人工胰島能更有效地減少血糖波動。

　　4.更接近人體生理規(guī)律：人工胰島能模擬生理胰島素分泌時的波峰和波谷現(xiàn)象，在白天人體需要大量胰島素時自動增加輸入，在夜間及需求量少時按預定程序減少胰島素供給量，科學的計量使全天胰島素用量達到最佳狀態(tài)。

　　二、研究現(xiàn)狀及進展

　　上世紀70年代開始，人工胰島就成為醫(yī)療行業(yè)和學者所努力追求的目標。然而，受連續(xù)血糖檢測技術發(fā)展的制約，有關人工胰島的研究也曾一直進展緩慢。直到最近幾年，隨著血糖檢測技術的突破，精確、便攜式胰島素泵和連續(xù)動態(tài)血糖監(jiān)測產(chǎn)品的出現(xiàn)，以及泵和傳感器之間無線通訊技術的進步與發(fā)展，才使得便攜、具有血糖閉環(huán)控制功能的人工胰島成為可能［6-7］。

　　1.動態(tài)血糖監(jiān)測(CGMS)［8］：目前的CGMS可以每1~5分鐘得到1次血糖水平測量值。根據(jù)能否實時獲得測量值，CGMS可以分為兩類：回顧式CGMS和實時CGMS。毫無疑問人工胰島首選實時CGMS。目前成熟的可以用于人工胰島的CGMS基本都是基于皮下測量的方法，即在皮下植入探針。組織間液中的微量葡萄糖不斷通過探針上的透析膜進入酶反應層，同氧化酶發(fā)生氧化反應，產(chǎn)生葡萄糖酸并釋放電子，電子由轉化器接受，形成氧化電流并通過導線傳出數(shù)據(jù)。研究觀察發(fā)現(xiàn)，CGMS測量值和真實血糖值之間存在一定的滯后，一方面是因為血糖和組織間液中的葡萄糖通過毛細血管壁達到動態(tài)平衡需要時間，因此組織間液葡萄糖濃度的變化滯后于血糖變化，這一生理性時滯是皮下式CGMS的先天性缺陷；另一方面，由于信號傳輸和數(shù)據(jù)處理，也可能會延長時滯。CGMS的測量時滯一般在6~15min［9-10］。減少校正次數(shù)和提高測量精度是改良皮下式CGMS的研究熱點，這需要不斷改進工藝，是一個長期的過程。無創(chuàng)式的CGMS一旦成熟，可以大幅度提高人工胰島的應用范圍?；谄渌w液(淚液、汗液等)的無創(chuàng)式CGMS是一個很有前途的方向。近期美國華盛頓大學和微軟公司合作研究的隱形眼鏡式CGMS取得了重要突破［11］，可通過眼球房水監(jiān)測血糖水平，完全無痛，也避免了排異性和易感染等問題，為CGMS精確測量提供了新的思路和方向。

　　2.胰島素泵：胰島素泵的出現(xiàn)大大減輕了患者每日多次皮下注射胰島素的痛苦，同時也可以得到更好的血糖控制效果，更為胰島素的全自動輸注帶來了希望。根據(jù)給藥位置的不同，胰島素泵可分為植入式泵、連續(xù)靜脈輸注(CVII)泵、持續(xù)皮下胰島素輸注(CSII)。目前，CSII泵是應用最廣的胰島素泵。為了模擬正常人體的胰島素釋放規(guī)律，所有胰島素泵均采用基礎量和餐時量兩項組合的輸注方式。胰島素泵24h輸注基礎量，使餐間和夜間的血糖保持在安全的范圍。餐時量胰島素用來降低飲食帶來的血糖峰值。大部分的胰島素泵可以每1~5分鐘改變一次輸注速度，基本滿足了人工胰島閉環(huán)控制的硬件要求。與CGMS測量時滯類似，胰島素輸入也存在時滯［12］。從得到輸入信號到胰島素被輸注到體內(nèi)，中間存在著設備性輸入時滯，通常微不足道，可以忽略不計；最主要的是從胰島素輸注入人體內(nèi)到其發(fā)揮作用這之間的時滯。盡管速效胰島素的研究取得了很大的進步，但是皮下輸注速效胰島素達到藥效峰值的時間仍有一定的延遲。為此，研究人員正在嘗試不同的方法提高胰島素的作用效率，比如在輸注胰島素的同時也輸注透明質(zhì)酸酶，可提高胰島素的響應速度；繼續(xù)改變胰島素類似物的肽鏈結構，有望進一步提高它們的響應速度；加熱輸注位置和真皮層輸注，也被證明可以加快胰島素的響應速度。

　　3.閉環(huán)控制系統(tǒng)［13］：目前CGMS和胰島素泵的發(fā)展已經(jīng)基本滿足了人工胰島的設計要求，由于胰島素的吸收與血糖監(jiān)測具有延遲的特點，實現(xiàn)體內(nèi)血糖穩(wěn)態(tài)實際上是對時滯問題的解決，而這也是人工胰島系統(tǒng)開發(fā)過程中的關鍵與亟須突破的難點之一。

　　血糖控制算法的研究最早可追溯到1964年，Steil等［14］提出開關控制法則，該方法在血糖超出預期范圍時，僅通過開啟或者關閉胰島素泵來實現(xiàn)血糖水平調(diào)節(jié)。研究人員在后來的研究中，考慮到了空腹血糖和進餐的影響，提出了血糖水平的最優(yōu)化控制方法［15-17］。而隨著對人體胰島素血糖代謝機制的深入了解，Cobelli等［18］建立了一系列復雜的模型，更多先進的控制算法不斷提出。在這些方法中，根據(jù)反饋回路控制原理設計的比例積分微分(PID)控制方法和模型預測控制(MPC)方法是目前臨床試驗最多、最具應用前景的兩類方法［19-20］。PID是對患者過去及當前的血糖情況進行分析，根據(jù)血糖波動速率來計算最佳的胰島素用量。但也有很多人認為這種方法不能很好地應對復雜的血糖控制體系(包括食物消化、胰島素吸收、胰島素半衰期及生理運動等因素)，而MPC則能夠根據(jù)患者的生理特點預測其未來的血糖水平，尋找未來一段時間內(nèi)最佳的控制策略，并且根據(jù)實時測量信息及時調(diào)整輸入信號，能將胰島素的作用延遲與食物的消化情況進行綜合分析，因此在面對患者個體差異、自身狀態(tài)變化等情況時，具有更好的適應性，能夠實現(xiàn)較好的控制效果。

　　由于飲食習慣和激素水平的周期性，人體動態(tài)存在大量的重復信息，此外，控制過程中需考慮生理波動和運動等因素影響，而胰島素對控制目標血糖的作用具有不對稱性(即胰島素注射劑量不可能為負值)，易出現(xiàn)低血糖狀態(tài)，這對控制安全性要求更高，學習型控制算法就是解決這些重復信息的首選工具。

　　三、展望

　　迄今為止，糖尿病還不能完全根治，人工胰島是治療T1DM或者部分2型糖尿病較理想的方案。臨床試驗表明，利用現(xiàn)有的皮下式CGMS和胰島素泵，閉環(huán)控制算法可以顯著提高血糖控制效果，從而有望提高糖尿病患者的生活質(zhì)量，減少并發(fā)癥，降低醫(yī)療成本。人工胰島的硬件基礎(CGMS和胰島素泵)已日益成熟，絕大多數(shù)閉環(huán)控制算法尚處于仿真測試階段，只有少數(shù)進行了臨床試驗，到目前為止，還沒有小型便攜式的，將血糖檢測傳感器、閉環(huán)控制器和胰島素泵集成在一起的商業(yè)化的閉環(huán)胰島素泵產(chǎn)品。因此，早日實現(xiàn)人體血糖閉環(huán)控制，解決糖尿病患者胰島素全自動注射問題，研究便攜人工胰島系統(tǒng)，是當下研究糖尿病治療策略亟待解決的問題。

　　在今后的研究中，人工胰島的研究還應該更關注以下幾個方面：人體的血糖調(diào)控是一個精密而復雜的過程，關注的不僅僅是胰島素輸注和最終的血糖控制。人工胰島控制過程的任何一個錯誤都將會給患者帶來致命的危險。因此如何避免低血糖現(xiàn)象、增加安全控制約束，是血糖控制算法從目前仿真研究走向臨床、走向實際應用亟須解決的問題。此外，如何能夠在控制過程中自動感知和預測進餐狀態(tài)，在進餐時也實現(xiàn)良好血糖控制，是提高患者生活質(zhì)量，實現(xiàn)全閉環(huán)控制并達到良好血糖控制效果的關鍵。最后，目前臨床試驗中所構建的人工胰島系統(tǒng)，各種控制算法主要依靠計算機進行運算和參與控制，整套系統(tǒng)體積較大，因此，提高控制算法的運算速度，減少算法的復雜程度，控制程序易于實現(xiàn)硬件固化也是未來需要關注的問題。

　　目前，國際學術界的研究重點已經(jīng)逐漸轉移到了居家式臨床試驗階段。歐盟于2010年啟動了“AP@Home”計劃［21］，開展居家式的臨床試驗，進一步提高了臨床試驗的自由度。人工胰島一旦研發(fā)成功后，既需要進行短期測試評估，同時也需要和常規(guī)胰島素注射的治療效果進行長期隨訪觀察比較。國內(nèi)對于這一領域的研究才剛剛起步，仍面臨著不少的挑戰(zhàn)，在閉環(huán)控制算法設計和臨床試驗方面與國際先進水平還有相當?shù)牟罹唷?/p>