低血糖是糖尿病患者口服降糖藥或胰島素治療的常見(jiàn)并發(fā)癥，在臨床工作中應(yīng)注意識(shí)別低血糖癥狀并分析低血糖發(fā)生的原因。來(lái)自澳大利亞JohnHunter醫(yī)院的TriptiJoshi醫(yī)師報(bào)告了一例不明原因的反復(fù)發(fā)作低血糖病例，發(fā)表于DiabeticMedicine雜志。

　　病史資料

　　患者女性，24歲，因“反復(fù)發(fā)作嚴(yán)重低血糖”入院。既往有“1型糖尿病”病史9年（15歲），目前使用甘精胰島素（夜間注射18u）聯(lián)合門(mén)冬胰島素（餐前注射1u/15g碳水化合物）控制血糖。不幸的是，患者從很小就遭受了身體、精神和性虐待，18歲以前大部分時(shí)間處于寄養(yǎng)狀態(tài)，且在寄養(yǎng)期間甚至也遭受了虐待。最近一次虐待發(fā)生在3個(gè)月前，由于遭受了巨大的心理創(chuàng)傷，患者不能進(jìn)食，入院前體重下降8kg。

　　此外，患者有“右髖關(guān)節(jié)滑膜肉瘤完全切除術(shù)”病史，術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)。但是，因擔(dān)心滑膜肉瘤復(fù)發(fā)，入院時(shí)訴腹股溝有1小腫塊。患者因“神經(jīng)源性膀胱”恥骨上膀胱造口留置導(dǎo)尿管，并因“慢性疼痛”長(zhǎng)期接受丁丙諾啡透皮貼劑治療。

　　入院時(shí)，由于合并低血糖癥，血糖為2.5mmol/L，患者正在接受葡萄糖靜脈輸注治療。在此之前，患者甘精胰島素劑量減半，門(mén)冬胰島素已停用1天。然而，即使在葡萄糖靜脈輸注期間，仍有持續(xù)性嚴(yán)重低血糖，因此，入院后給予停用甘精胰島素24小時(shí)。與此同時(shí)，持續(xù)靜脈輸注葡萄糖250ml/h，以維持血糖＞5mmol/L?；颊叻裾J(rèn)胰島素注射過(guò)量，除拒絕骨盆檢查外，其余全身體格檢查未見(jiàn)明顯異常。

　　注意篩查

　　1．針對(duì)患者當(dāng)前階段，有多種可能的鑒別診斷，包括饑餓性低血糖、長(zhǎng)期丁丙諾啡透皮貼劑治療引起腎上腺皮質(zhì)功能減退或垂體功能減退、以及滑膜肉瘤復(fù)發(fā)分泌胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）2導(dǎo)致低血糖癥等。

　　2．進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)，患者尿酮體陰性，血碳酸氫鹽水平正常，排除饑餓性酮癥可能。晨起皮質(zhì)醇水平為532nmol/L，促腎上腺皮質(zhì)激素水平為4.5pmol/L（0-12），不支持臨床腎上腺皮質(zhì)功能減退癥診斷。

　　3．患者HbA1c水平為31mmol/mol（5%），支持近期反復(fù)低血糖發(fā)作。且在低血糖發(fā)作時(shí)，患者血清C肽和胰島素水平卻出現(xiàn)反常性升高，例如血糖1.6mmol/L時(shí)，C肽和胰島素水平分別為0.61nmol/L(0.4-1.5)和35mU/L；血糖2.2mmol/L時(shí)，C肽和胰島素水平分別為0.69nmol/L和53mU/L，提示高胰島素性低血糖癥。

　　留意細(xì)節(jié)

　　患者口服進(jìn)食量很少，且不能耐受鼻飼，因此，給予外周中心靜脈置管行全胃腸外營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充，但置管處多次感染并誘發(fā)敗血癥發(fā)作，被迫中止全胃腸外營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充治療?；颊呷耘f反復(fù)低血糖發(fā)作，且即使在胃腸外營(yíng)養(yǎng)期間也有發(fā)作。護(hù)理人員堅(jiān)稱對(duì)患者進(jìn)行了密切觀察，并否認(rèn)患者私下注射胰島素可能。

　　在此階段，通過(guò)對(duì)病史的仔細(xì)審核發(fā)現(xiàn)1型糖尿病診斷也存在疑點(diǎn)，患者從未因高血糖危象或糖尿病酮癥酸中毒入院治療，且1型糖尿病確診以后，患者HbA1c水平一直位于5.4%至6.1%之間。糖尿病相關(guān)抗體GADA、IA-2A和ICA均陰性。此外，患者過(guò)去曾有多次自殘事件，包括1型糖尿病確診前曾有胰島素過(guò)量注射史。

　　將患者的低血糖血液標(biāo)本送達(dá)多家不同的檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行胰島素水平檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者低血糖發(fā)作時(shí)，兩種檢測(cè)方法得出的胰島素水平不同，提示人為因素引起低血糖可能。同時(shí)，當(dāng)患者血糖正常時(shí)，兩種檢測(cè)方法得出的胰島素水平卻無(wú)明顯差異。最終患者在未使用任何胰島素治療下恢復(fù)正常并出院。

　　臨床啟示

　　由于不同胰島素檢測(cè)方法得出的胰島素水平不同，該例患者極可能為人為性低血糖。

　　人類胰島素分子存在兩個(gè)抗原決定簇，分別為B鏈末端和A鏈A8-A10。重組胰島素類似物為了增強(qiáng)治療效果，對(duì)B鏈氨基酸序列進(jìn)行了調(diào)整。胰島素檢測(cè)使用雙抗體夾心檢測(cè)方法，抗原表位結(jié)構(gòu)對(duì)于抗體識(shí)別至關(guān)重要，因此存在交叉反應(yīng)。Architect檢測(cè)使用的是一種吖啶酯衍生物標(biāo)記抗胰島素抗體。

　　對(duì)于賴脯胰島素、門(mén)冬胰島素、賴谷胰島素、甘精胰島素和地特胰島素，Architect檢測(cè)的交叉反應(yīng)率分別為77%、70%、21%、90%和101%。相比之下，羅氏Elecsys/E170檢測(cè)使用的是生物素化的抗胰島素抗體和釕標(biāo)記抗胰島素單克隆抗體，與門(mén)冬胰島素、賴脯胰島素、賴谷胰島素和地特胰島素的交叉反應(yīng)率在0-0.02%之間。

　　在當(dāng)前這個(gè)病例中，Architect檢測(cè)時(shí)胰島素水平較高，代表了外源性胰島素水平，而Roche檢測(cè)時(shí)胰島素水平較低，代表了內(nèi)源性胰島素水平。

　　總之，人為性低血糖很難確診，典型表現(xiàn)為血糖水平降低，并抑制C肽分泌，但胰島素水平卻出現(xiàn)反常升高。臨床醫(yī)師需要了解不同檢測(cè)方法的胰島素交叉反應(yīng)率。不同胰島素檢測(cè)方法相結(jié)合對(duì)于區(qū)分內(nèi)源性胰島素與多種胰島素類似物具有重要價(jià)值。