中、美科學家發(fā)現(xiàn)一種新的天然胰島素

2017-01-06 來源：糖尿病標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：這次糖尿病雜志報道了毛殼色菌素4548-G05[10]，10μM的4548-G05與25nM的胰島素效應相近，大約是100nM胰島素效應的一半。

　　最近埃默里大學、斯克利普斯研究所、中科院上海藥物所、河南大學等在Diabetes雜志發(fā)表了一個新的小分子胰島素受體激動劑[10]，能模擬胰島素的生理作用，對正常、I型糖尿病、II型糖尿病小鼠均有很強的降糖作用。

　　中國人對于天然藥物有一種天生的好感，對于轉(zhuǎn)基因方法生產(chǎn)的胰島素則是莫名的恐懼，各路神棍打著植物胰島素、天然胰島素的旗號行騙。降糖中藥確實是有的，比如天芪降糖膠囊還做過不大不小的臨床試驗[1]，但療效一般都不怎么好，胰島素的地位無可撼動，特別是對于I型糖尿病。

　　國外也一直在尋找可以代替胰島素的藥物，自己憑空設計不出來，于是想到了天然產(chǎn)物。1999年Merck取得突破性進展，他們發(fā)現(xiàn)真菌（Pseudomassariasp.）提取物L-783，281能夠激活胰島素受體（EC50=3-5μM）[2]，后來優(yōu)化出了活性更高的化合物(EC50=0.3μM)[3]。

　　L-783，281系列化合物有一定的降糖效果，但激活胰島素受體的能力比起胰島素來還有不小的差距，150mg/kg的L-783，281或者10mg/kg優(yōu)化后的化合物相當于中等劑量胰島素（0.4unit/kg）效果的30%[4]。

　　L-783，281是醌類化合物，這是藥物化學家非常討厭的結(jié)構(gòu)類型，雖然做了一些實驗證明沒有醌類可能的毒性，但終究是個潛在的隱患。另外L-783，281本身也存在脫靶現(xiàn)象，比如對IGFIR、EGFR也有微弱活性，后來又發(fā)現(xiàn)激活TRK神經(jīng)營養(yǎng)因子受體[5]，加上當時Merck糖尿病pipeline中有更靠譜的DPP-4抑制劑西格列汀,L-783,281最終沒能走更遠。

　　后來大家陸續(xù)鑒定了一些化合物[6-9]，要么仍是醌類結(jié)構(gòu)[9]，要么結(jié)構(gòu)簡單到讓人不敢相信[6]，要么脫靶命中EGFR[8],讓人摸不著頭腦。這些研究歸根結(jié)底指向了一個問題，化合物與胰島素受體結(jié)合的瞬間發(fā)生了什么？Merck的論文中推測是誘導了構(gòu)象變化，但至今沒有人拿到直接證據(jù)，我們能看到的只是胰島素受體激活后的一些現(xiàn)象。

　　這次糖尿病雜志報道了毛殼色菌素4548-G05[10]，10μM的4548-G05與25nM的胰島素效應相近，大約是100nM胰島素效應的一半。5mg/kg的4548-G05對I型糖尿病、II型糖尿病小鼠模型均有效，血糖濃度大約降低20%左右，未發(fā)現(xiàn)明顯的毒性。

　　研究人員做了4548-G05與胰島素受體的分子模擬對接，顯示4548-G05結(jié)合到了胰島素結(jié)合位點外面的一個區(qū)域，但仍然沒能說明胰島素受體是如何被4548-G05激活，當然更不能說明4548-G05與胰島素激活受體后的細微差異，況且分子對接結(jié)果本身是可信度最低的證據(jù)。

　　4548-G05的動物實驗數(shù)據(jù)是非常不錯的，但目前FDA對糖尿病藥物副作用控制得非常嚴格，心血管風險超30%就得追加試驗，超80%就沒有上市可能，藥企沒有膽量開發(fā)分子機制不明的降糖藥，糖尿病藥物的后期試驗規(guī)模動輒數(shù)千例，如果失敗損失不是一點點。

　　4548-G05分子機制研究的關(guān)鍵一步是得到4548-G05與胰島素受體結(jié)合時的準確構(gòu)象，弄清楚從4548-G05結(jié)合到受體磷酸化這個時間段的細微變化，否則很難讓人相信小分子4548-G05具備胰島素的功能，不過這個應該夠發(fā)CNS了，做出來真不太容易。

　　另外，胰島素受體屬于激酶靶點，與它結(jié)構(gòu)相似的蛋白有很多，不少是跟生長因子有關(guān)的，

　　深入的雜泛性研究很有必要，盡可能排除脫靶效應，避免長期使用后產(chǎn)生未預測到的副作用。

　　胰島素受體激動劑的市場潛力是非常大的，與一般的口服降糖藥不同，他不僅對普通II型糖尿病有效，對胰島素絕對缺乏的I型糖尿病也有效，甚至說還能克服胰島素耐受性，可能比口服胰島素還逆天。4548-G05成功的可能性微乎其微，但市場也肯定不止100億吧！

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