美國托馬斯·杰斐遜大學(xué)瓦爾德曼等的新研究揭開了其中的奧秘：pN0并不代表淋巴結(jié)沒有腫瘤細(xì)胞浸潤。事實上，87.5%的pN0結(jié)直腸癌患者存在“淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移”，而鳥苷酸環(huán)化酶2C(GUCY2C)表達(dá)正是判定隱匿性轉(zhuǎn)移存在與否的一個有效指標(biāo)。

　　Waldman等提出，將分子學(xué)分期與傳統(tǒng)的分期方法相結(jié)合，一方面可更好地細(xì)分pN0患者，檢出復(fù)發(fā)危險較高者，另一方面也有助于指導(dǎo)治療，有的放矢地給予輔助化療。該研究發(fā)表在2月18日的《美國醫(yī)學(xué)會雜志》上。

　　近九成pN0患者存在淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移

　　GUCY2C是一種單次跨膜蛋白受體，其配體為鳥苷蛋白和尿鳥苷蛋白。在結(jié)腸癌變的早期階段，常出現(xiàn)上述配體的表達(dá)缺失，這就會導(dǎo)致GUCY2C信號過程紊亂，繼而致癌。腸道腫瘤細(xì)胞的GUCY2C過表達(dá)，反映了在配體被剝奪后的受體超致敏作用，提示GUCY2C是一種特異性分子標(biāo)志物。

　　該前瞻性研究共納入2002年3月至2007年6月的257例0～Ⅱ期pN0結(jié)直腸癌患者，通過定量逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)法檢測了取自這些患者的2570枚直徑≥5mm新鮮淋巴結(jié)(1～33枚/例，中位數(shù)為8枚/例)的GUCY2C表達(dá)情況。

　　結(jié)果顯示，32例(12.5%)pN0結(jié)直腸癌患者淋巴結(jié)GUCY2C檢測為陰性，為pN0(mol-)，據(jù)此判定其不存在隱匿性轉(zhuǎn)移;其余225例(87.5%)患者的1枚或更多枚淋巴結(jié)被檢出GUCY2C陽性，為pN0(mol+)，判定其存在隱匿性轉(zhuǎn)移。

　　rGC由胞外結(jié)構(gòu)域(ECD)、跨膜片段(TM)、激酶同源結(jié)構(gòu)域(KHD)、卷曲-卷曲結(jié)構(gòu)域(CCD)和鳥苷酸環(huán)化酶結(jié)構(gòu)域(GC)構(gòu)成sGC由血紅素結(jié)構(gòu)域(HD)、CCD和GC構(gòu)成

　　分子學(xué)分期讓隱匿性轉(zhuǎn)移“無可遁形”

　　傳統(tǒng)的分期方法主要借助組織病理學(xué)檢測結(jié)果，其局限主要體現(xiàn)在：①僅能納入少數(shù)淋巴結(jié)進(jìn)行分析，易遺漏陽性淋巴結(jié);②僅能納入淋巴結(jié)的少量淋巴組織進(jìn)行分析，易遺漏腫瘤細(xì)胞;③組織病理學(xué)檢查本身的敏感性低，其分辨率最高僅為從200個正常細(xì)胞中檢出1個腫瘤細(xì)胞。

　　分子學(xué)分期則不但可將所有可得到的組織納入分析，而且敏感性高，即使在100萬個正常細(xì)胞中有1個腫瘤細(xì)胞也可檢出。當(dāng)然，分子學(xué)分期需要依賴于疾病特異性分子標(biāo)志物。在上述研究中，GUCY2C就是pN0結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)的特異性分子標(biāo)志物。當(dāng)然，上述研究的隨訪時間還不夠長，需要納入更多研究對象、隨訪更長時間的研究來更精準(zhǔn)地評估GUCY2C定量RT-PCR檢測的預(yù)后價值。

　　分子學(xué)分期的另一個用處在于指導(dǎo)治療。輔助化療對Ⅲ期結(jié)直腸癌患者的生存益處已經(jīng)比較明確，但對于Ⅱ期pN0患者，一些研究提示其有生存益處，另一些卻提示沒有，原因何在?淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移的存在可能部分回答了該問題。既然pN0(mol+)患者的復(fù)發(fā)率類似于Ⅲ期pN1患者，那么其從輔助化療中的獲益也可能類似于后者其從輔助化療中的獲益也可能類似于后者。

　　研究者對上述患者隨訪了2～63個月(中位隨訪時間為24個月)，評估不同GUCY2C表達(dá)者的疾病復(fù)發(fā)和死亡情況，并與87例Ⅲ期pN1患者進(jìn)行了比較。

　　結(jié)果顯示，32例pN0(mol-)患者中僅有2例(6.3%)在隨訪期間復(fù)發(fā)。值得一提的是，這2例患者接受GUCY2C檢測的淋巴結(jié)都非常少(分別為1枚和2枚)，這也從某種意義上提示任一種分期技術(shù)都需要在足夠樣本量的基礎(chǔ)上進(jìn)行才有可能更精準(zhǔn)。

　　225例pN0(mol+)患者中有47例(20.9%)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率不但顯著高于pN0(mol-)患者(P=0.006)，而且已經(jīng)接近Ⅲ期pN1患者。

　　多因素分析顯示，淋巴結(jié)GUCY2C陽性是pN0結(jié)直腸癌患者的獨立預(yù)后因素：pN0(mol+)患者復(fù)發(fā)較早[校正風(fēng)險比(HR)為4.66，P=0.04]，無病生存率較低(校正HR為3.27，P=0.03)。