2015年8月，美國(guó)前總統(tǒng)卡特因黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移使用PD-1抑制劑（K藥），12月份磁共振檢查宣布：未找到可見(jiàn)腫瘤！腫瘤完全消失了！2016年3月卡特在家鄉(xiāng)宣布在醫(yī)生的建議下停藥，卡特痊愈了?？ㄌ赜盟挠H身“治愈”經(jīng)歷讓更多人認(rèn)識(shí)到免疫細(xì)胞治療的切實(shí)療效與無(wú)限可能，給無(wú)數(shù)困擾中的患者帶來(lái)新希望。

自上市之日起K藥就破天荒的一次獲批15種腫瘤適應(yīng)癥，由此，K藥的“免疫之王”之名得以傳揚(yáng)，而它也徹底改變了全球最難治、最復(fù)雜的肺癌治療格局。

近日，據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網(wǎng)信息顯示，默沙東的帕博利珠單抗（K藥）又一新適應(yīng)癥獲批。該適應(yīng)癥為K藥聯(lián)合化療（卡鉑+紫杉醇）一線治療轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌，且這一適應(yīng)癥無(wú)需考慮患者PD-L1表達(dá)情況。

短短八個(gè)月內(nèi)，K藥馬不停蹄地陸續(xù)獲批三個(gè)肺癌一線治療適應(yīng)癥，成為國(guó)內(nèi)獲批肺癌適應(yīng)癥最多的PD-1單抗，當(dāng)之無(wú)愧的免疫之王，適應(yīng)癥分別如下：

2019年3月28日，NMPA批準(zhǔn)K藥聯(lián)合化療用于EGFR/ALK基因突變陰性的轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌；

2019年9月29日，NMPA批準(zhǔn)K藥用于PD-L1表達(dá)≥1%（NMPA批準(zhǔn)的檢測(cè)）且EGFR/ALK基因突變陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌；

2019年11月29日，NMPA批準(zhǔn)K藥聯(lián)合化療用于轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌。

至此，K藥已經(jīng)基本達(dá)成肺癌一線治療的全覆蓋，以一騎絕塵之式占領(lǐng)了免疫治療的高地，將其他PD-1單抗遠(yuǎn)遠(yuǎn)甩在身后。

臨床試驗(yàn)開(kāi)展大而全加速本土化落地

K藥之所以能如此快速高效地陸續(xù)獲批新適應(yīng)癥，得益于K藥臨床試驗(yàn)的開(kāi)展策略。

2017年時(shí)，K藥相關(guān)的臨床研究已經(jīng)高達(dá)558個(gè)，甩了其他PD-1/PD-L1藥物一大截，2019年再創(chuàng)新高達(dá)到873個(gè)，可謂是當(dāng)今的PD-1/PD-L1藥物的“臨床研究之王”。其中多項(xiàng)大型III期臨床試驗(yàn)紛紛落地中國(guó)，開(kāi)設(shè)中國(guó)亞組或者直接與中國(guó)研究者合作開(kāi)展貼合中國(guó)患者需求的臨床試驗(yàn)，加速針對(duì)中國(guó)高發(fā)和高增長(zhǎng)癌種的“本土化”落地推進(jìn)。

說(shuō)到中國(guó)高發(fā)癌種，肺癌是當(dāng)之無(wú)愧的第一名，除此之外，消化道腫瘤也“不甘示弱”，胃癌肝癌食管癌緊隨其后。消化道腫瘤一直以來(lái)就是一塊難啃的骨頭，可用藥物有限，治療效果不佳，備受期待的免疫治療也在消化道腫瘤上屢屢碰壁，在征途顛簸的情況下，K藥終于撞出第一個(gè)突破口——食管鱗癌。

一項(xiàng)代號(hào)為KEYNOTE-181的臨床試驗(yàn)，招募了來(lái)自全球的628例復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性食管癌患者，發(fā)現(xiàn)食管鱗癌對(duì)免疫治療有明顯偏好，特別是PD-L1陽(yáng)性的患者中，K藥組和化療組的中位總生存期分別為9.3個(gè)月和6.1個(gè)月，降低了31%的疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)。K藥也因此被FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性的PD-L1CPS≥10的食管鱗癌。

是不是只有PD-L1陽(yáng)性才適合免疫治療呢，答案是否定的，后續(xù)KEYNOTE-181研究的亞洲亞組和中國(guó)亞組分析發(fā)現(xiàn)，亞洲尤其是中國(guó)食管鱗癌患者，使用K藥數(shù)據(jù)甚至更優(yōu)于全球PD-L1陽(yáng)性的食管鱗癌患者。

在123例中國(guó)復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性食管癌患者中（其中119例都是食管鱗癌），K藥組和化療組的中位總生存期分別為8.4個(gè)月和5.6個(gè)月，降低了55%的疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)。

更重要的是，K藥組的1年生存率也超過(guò)化療組的一倍（36.3%vs.16.7%），意味著原先不能活過(guò)1年的食管鱗癌患者在K藥的幫助下可以活得更長(zhǎng)更好！當(dāng)然，如果是PD-L1CPS≥10的食管鱗癌，K藥組和化療組的中位總生存期分別為12個(gè)月和5.3個(gè)月，生存時(shí)間翻倍達(dá)到驚人的1年，降低了66%的疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)；K藥組的1年生存率更是化療組的三倍多（53.1%vs.16.1%）！

K藥會(huì)是中國(guó)食管癌患者期待已久的MR.RIGHT嗎？

為什么免疫治療如此偏好中國(guó)的食管鱗癌？

有專(zhuān)家認(rèn)為，中國(guó)食管癌人群的病理類(lèi)型、發(fā)病部位、臨床特征還是治療反應(yīng)等方面，均和西方人群有較大差異。

中國(guó)食管鱗癌多見(jiàn)，可以說(shuō)是“吃”出來(lái)的癌癥，長(zhǎng)期抽煙喝酒，吃滾燙、腌制的食物，都會(huì)損傷食管上皮細(xì)胞，積累更多的腫瘤突變負(fù)荷，最終導(dǎo)致食管鱗癌。

另一方面，食管癌大多發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)是晚期，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移沒(méi)有手術(shù)機(jī)會(huì)，而且藥物治療選擇有限，只有傳統(tǒng)的化療，大多食管癌患者化療后會(huì)出現(xiàn)再度復(fù)發(fā)。中國(guó)食管癌腫瘤負(fù)荷高，化療效果不佳，反而使用免疫治療開(kāi)創(chuàng)了一片新天地，證明了東西方人群食管癌在免疫治療方面的巨大差異。

PD-1單抗之所以成為當(dāng)今討論度極高的新型治療，一是因?yàn)榀熜В且驗(yàn)榘踩院?。以KEYNOTE-181中國(guó)亞組研究為例，K藥組的三級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率只有化療組的一半（21.0%vs.42.4%）。較傳統(tǒng)化療帶來(lái)的白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血、嘔吐、脫發(fā)相比，免疫治療的安全性更好，副作用較小，并且相對(duì)容易管理和控制。

K藥兼具了免疫治療療效和安全性，其臨床實(shí)驗(yàn)也被一眾腫瘤專(zhuān)家們視為標(biāo)準(zhǔn)參照。廣東省人民醫(yī)院終身主任、廣東省肺癌研究所所長(zhǎng)吳一龍教授曾現(xiàn)身說(shuō)法：“我過(guò)去也認(rèn)為PD-1單抗都一樣，實(shí)際使用中發(fā)現(xiàn)它們雖然都是大分子生物單抗藥物，但結(jié)構(gòu)上的微小不同可能導(dǎo)致療效和安全性大有不同，要針對(duì)獲批適應(yīng)癥合理選擇用藥。比如K藥是目前唯一獲批三個(gè)肺癌一線治療適應(yīng)癥的PD-1單抗，已經(jīng)成為肺癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)。”

和KEYNOTE-181相同的是，在肺癌的KEYNOTE-042和KEYNOTE-407研究中，K藥的中國(guó)人群數(shù)據(jù)也顯示優(yōu)于整體全球人群數(shù)據(jù)的明顯傾向，中國(guó)人群死亡風(fēng)險(xiǎn)降低的幅度約為全球人群的兩倍，安全性基本一致：

K藥是不是最適合中國(guó)人的PD-1單抗，答案有待更多來(lái)自中國(guó)臨床研究的數(shù)據(jù)揭曉。我們也期待K藥能夠在中國(guó)“本土化”上繼續(xù)發(fā)力，惠及更多患者。

畢竟，K藥在美國(guó)已經(jīng)是當(dāng)之無(wú)愧的“免疫藥物之王”，從2014年獲批首個(gè)惡性黑色素瘤適應(yīng)癥以來(lái)，治愈了美國(guó)總統(tǒng)卡特，到現(xiàn)在陸續(xù)獲批的22個(gè)適應(yīng)癥，可以說(shuō)是屢戰(zhàn)屢勝。

我們也憧憬適應(yīng)癥收割機(jī)K藥能夠盡快在中國(guó)斬獲食管癌適應(yīng)癥，繼續(xù)刷新自己的常勝記錄，依此為突破口征服消化道腫瘤版圖。K藥的下一個(gè)適應(yīng)證是否為大家所想的食管癌，讓我們拭目以待。