乳腺癌治療的7大類(lèi)靶向藥物總結(jié)！

乳腺癌是全世界女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率在逐年上升，且具有年輕化的趨勢(shì)，其病死率居女性惡性腫瘤首位，為提高患者的生存率及生活質(zhì)量，我們要尋求新的治療方法以降低乳腺癌的復(fù)發(fā)率。

靶向治療作為繼手術(shù)、放療、化療三大傳統(tǒng)治療手段之外的一種全新的治療方法，具有特異性強(qiáng)、療效顯著、毒副反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，伴隨著藥理學(xué)和分子生物學(xué)研究的深入，靶向藥物的研究和應(yīng)用也取得了突破性進(jìn)展。目前乳腺癌靶向治療所針對(duì)的靶點(diǎn)或通路主要包括HER-2、VEGF、EGFR、PARP、PI3K/Akt/mTOR、CDK4/6等。

針對(duì)HER-2靶點(diǎn)藥物

人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）在正常組織中不表達(dá)，但在腫瘤組織中過(guò)表達(dá)。20%~30%的乳腺癌患者發(fā)現(xiàn)HER-2基因過(guò)表達(dá)，其高表達(dá)與乳腺腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，且該類(lèi)乳腺癌侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差?？笻ER-2靶向藥物出現(xiàn)后改善了乳腺癌患者的預(yù)后，靶向HER2的藥物主要分3大類(lèi)：

第1類(lèi)是單克隆抗體，包括曲妥珠單抗和帕妥珠單抗。

第2類(lèi)是小分子酪氨酸激酶抑制劑，代表藥物為拉帕替尼。

第3類(lèi)藥物為單克隆抗體和化療藥的偶聯(lián)體，代表藥物為抗體偶聯(lián)藥物曲妥珠單抗-emtansine（TDM1）。

曲妥珠單抗

曲妥珠單抗（trastuzumab）是全球首個(gè)針對(duì)HER-2人源化單克隆抗體，與HER2受體胞外Ⅳ區(qū)域特異性結(jié)合，抑制HER2受體活化。該藥物1998年由美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市。曲妥珠單抗在乳腺癌的輔助治療、新輔助治療和轉(zhuǎn)移性治療方面均占主導(dǎo)地位。

研究表明曲妥珠單抗輔助治療1年，可使乳腺癌復(fù)發(fā)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低46%~52%，死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低約33%。聯(lián)合化療可以顯著改善新輔助治療的病理完全緩解率（pCR）、客觀緩解率（ORR）和疾病無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。但需注意曲妥珠單抗的心臟毒性。

帕妥珠單抗

帕妥珠單抗（pertuzumab）是第2個(gè)針對(duì)HER-2靶標(biāo)的重組人源化單克隆抗體，與HER2受體胞外Ⅱ區(qū)域特異性結(jié)合，抑制HER2受體活化。

帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗可治療曲妥珠單抗單藥治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，且能夠改善患者的臨床緩解率。2014年英國(guó)癌癥協(xié)會(huì)決定將曲妥珠單抗、多西他賽、帕妥珠單抗作為治療HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)方案。

帕妥珠單抗單藥使用對(duì)于心臟具有毒性作用，但這種副作用要遠(yuǎn)小于曲妥珠單抗。

拉帕替尼

拉帕替尼（lapatinib）是喹唑啉衍生物，一種口服新型小分子酪氨酸激酶抑制劑，可同時(shí)作用于EGFR和HER-2兩個(gè)靶點(diǎn)。拉帕替尼口服耐受性好，能夠透過(guò)血腦屏障，聯(lián)合化療對(duì)于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者療效較好。

目前拉帕替尼主要應(yīng)用于曾接受過(guò)化療和曲妥珠單抗治療的HER-2過(guò)表達(dá)患者的二線治療。研究顯示，聯(lián)合曲妥珠單抗和拉帕替尼這兩種靶向藥物治療一線治療后進(jìn)展的HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者效果優(yōu)于單獨(dú)使用拉帕替尼，其主要表現(xiàn)在PFS明顯延長(zhǎng)，臨床獲益率明顯提高，總生存（OS）有明顯改善的趨勢(shì)。

拉帕替尼也表現(xiàn)出了心臟毒性，但與曲妥珠單抗相比毒性較輕。

T-DM1

T-DM1是曲妥珠單抗與微管抑制劑美坦辛DM1偶連在一起的一種新型HER-2靶向治療藥物。它不僅具有曲妥珠單抗的靶向治療作用及細(xì)胞毒物的抗腫瘤作用，更能促進(jìn)細(xì)胞毒性藥物與HER-2表面受體結(jié)合，增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力，降低不良反應(yīng)。

T-DM1單藥療效優(yōu)于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱，可顯著延長(zhǎng)mPFS和OS。目前臨床上T-DM1已經(jīng)取代拉帕替尼成為HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌曲妥珠單抗治療失敗的二線標(biāo)準(zhǔn)治療。

來(lái)那替尼

來(lái)那替尼（neratinib）是針對(duì)HER-2和HER-1多靶點(diǎn)的不可逆性的泛ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑。使用曲妥珠單抗耐藥的HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者在選用來(lái)那替尼治療后，依然取得良好的治療效果。

對(duì)曲妥珠單抗敏感以及耐藥的乳腺癌患者，選擇曲妥珠單抗和來(lái)那替尼聯(lián)合治療方案可能會(huì)比單藥治療方案更有效。

針對(duì)VEGF靶點(diǎn)的藥物

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是血管生成的關(guān)鍵因素，而血管新生是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移的主要原因，因此,靶向血管新生的治療也是乳腺癌治療的重要策略之一。

目前，可應(yīng)用于乳腺癌的抗血管新生藥物包括：靶向VEGF的貝伐單抗和靶向血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR2）的雷莫盧單抗，以及多靶點(diǎn)的索拉非尼和舒尼替尼。

貝伐單抗

貝伐單抗（bevacizumab）是全球首個(gè)針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGF－A）亞型的重組DNA人源化單克隆抗體，可選擇性與VEGF結(jié)合并阻斷其生物學(xué)活性，影響新生血管的形成，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。

2004年2月美國(guó)FDA批準(zhǔn)貝伐單抗作為全球第一個(gè)抑制血管生長(zhǎng)的單克隆抗體應(yīng)用于臨床。但后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)貝伐單抗聯(lián)合化療能提高HER-2陰性局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的mPFS，但OS不獲益，且嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率增加。因此，2011年11月美國(guó)FDA出于其安全性和有效性的原因撤銷(xiāo)了貝伐單抗用于乳腺癌治療的適應(yīng)證。

但貝伐單抗在晚期乳腺癌的研究并未終止，IMELDA、TINIA等多項(xiàng)研究顯示貝伐單抗聯(lián)合化療一線治療進(jìn)展后，二線及三線貝伐單抗聯(lián)合單藥化療仍可取得PFS及OS獲益。

盡管以上陽(yáng)性結(jié)果重新喚起人們對(duì)貝伐單抗治療的信心，但是，鑒于獲益與風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，2014年美國(guó)ASCO進(jìn)展期HER2陰性乳腺癌治療指南提出，貝伐單抗只適合于癥狀嚴(yán)重或危及生命的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移病人。

索拉菲尼

索拉菲尼（sorafenib）是一種針對(duì)包括VEGFR等多個(gè)酪氨酸激酶受體的多靶點(diǎn)抗血管生成的口服藥物。

研究比較索拉菲尼聯(lián)合化療對(duì)治療期間或之后進(jìn)展的HER-2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效顯示PFS具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但改善的臨床意義較小，還有待進(jìn)一步的臨床研究。

雷莫盧單抗

雷莫盧單抗（ramucirumab）是針對(duì)VEGF2完全人源化單克隆抗體。

研究表明，雷莫盧單抗聯(lián)合多西他賽對(duì)比多西他賽聯(lián)合安慰劑治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的PFS有所提高，但并未達(dá)到mPFS（主要終點(diǎn)），所以雷莫盧單抗是否可用于乳腺癌患者，需要進(jìn)一步的臨床研究來(lái)證實(shí)。

舒尼替尼

舒尼替尼（sunitinib）作為多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，在抑制VGFR和PDGFR的同時(shí)，還能抑制Fms樣酪氨酸激酶受體。

一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究顯示，舒尼替尼單藥對(duì)比卡培他濱治療既往接受過(guò)治療的HER2陰性晚期乳腺癌并未帶來(lái)生存獲益，所以關(guān)于舒尼替尼治療晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的方案仍需更多的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

針對(duì)EGFR的藥物

表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體。EGFR在正常乳腺的發(fā)育、成熟、退化過(guò)程中擔(dān)任重要角色。EGFR也與腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲、血管生成及細(xì)胞凋亡的抑制有關(guān)。

西妥昔單抗

西妥昔單抗（cetuximab）可以特異性地作用于EGFR胞外區(qū)，競(jìng)爭(zhēng)性阻斷表皮生長(zhǎng)因子及其他配體與EGFR的結(jié)合使得受體失去活性，從而阻斷腫瘤細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，抑制增殖并誘導(dǎo)凋亡。

在治療乳腺癌方面，大量的臨床前研究已證實(shí)西妥昔單抗聯(lián)合化療或放療可發(fā)揮協(xié)同作用，相比西妥昔單抗單藥治療時(shí)的客觀緩解率有所提高。

吉非替尼

吉非替尼（gefitinib）作為一種小分子、可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。體外實(shí)驗(yàn)研究表明可以抑制動(dòng)物乳腺癌的生長(zhǎng)，但是多項(xiàng)用于晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示的療效并不理想。

有研究表明，對(duì)于他莫昔芬治療后轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的乳腺癌患者，吉非替尼聯(lián)合他莫昔芬臨床獲益率高于他莫昔芬聯(lián)合安慰劑。

厄洛替尼

厄洛替尼（tarceva）對(duì)于曾使用貝伐珠單抗和厄洛替尼的節(jié)律性化療的HER-2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，使用卡培他濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺、厄洛替尼及貝伐珠單抗治療后，臨床獲益率顯著提高，中位進(jìn)展時(shí)間明顯延長(zhǎng)。而在一些體外的研究表明厄洛替尼可顯著性抑制炎性乳腺癌惡化，為以后炎性乳腺癌的治療提供了一個(gè)可選擇的方法。

針對(duì)mTOR的藥物

磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳類(lèi)動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）是細(xì)胞內(nèi)存在的一個(gè)重要的信號(hào)通路，在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，PI3K/AKT/mTOR通路發(fā)揮重要作用。

它一方面處于HER2通路下游，PI3K/AKT/mTOR通路活化參與曲妥珠單抗治療耐藥；另一方面，它還與雌激素受體（ER）信號(hào)通路交互激活，參與內(nèi)分泌治療繼發(fā)耐藥的發(fā)病機(jī)制。

坦西莫司

坦西莫司（temsirolimus）是第一個(gè)mTOR抑制劑，Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)坦西莫司聯(lián)合來(lái)曲唑治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效，研究結(jié)果表明，90名乳腺癌患者的臨床獲益率均大于75%。

依維莫司

依維莫司是mTOR靶蛋白的抑制劑，大量研究證明，依維莫司通過(guò)抑制PI3K/AKT/mTOR通路活性，逆轉(zhuǎn)芳香化酶抑制劑耐藥。依維莫司聯(lián)合曲妥珠單抗應(yīng)用于HER-2陽(yáng)性乳腺癌能夠逆轉(zhuǎn)曲妥珠單抗的耐藥性，同時(shí)增強(qiáng)曲妥珠單抗的抗腫瘤活性。

對(duì)于芳香化酶抑制劑治療失敗的絕經(jīng)后晚期乳腺癌病人，換用其他內(nèi)分泌藥物聯(lián)合依維莫司將成為逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌治療耐藥的新策略。2012年7月FDA批準(zhǔn)依維莫斯用于治療激素受體陽(yáng)性、HER-2陰性絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者。

針對(duì)CDK4/6抑制劑

周期蛋白依賴(lài)性激酶4/6（CDK4/6）是一類(lèi)絲氨酸（Ser）/蘇氨酸（Thr）激酶，通過(guò)與細(xì)胞周期素D結(jié)合，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞由G1期向S期轉(zhuǎn)換。

哌泊塞克雷

哌泊塞克雷（palbociclib）是一種CDK4/6抑制劑，能夠抑制CDK4/6，從而阻斷腫瘤細(xì)胞增殖。Ⅱ期研究結(jié)果顯示，哌泊塞克雷聯(lián)合來(lái)曲唑?qū)Ρ葐嗡巵?lái)曲唑一線治療絕經(jīng)后ER陽(yáng)性、HER2陰性晚期乳腺癌病人，PFS顯著獲益（20.2個(gè)月vs.10.2個(gè)月，P＜0.001）。

基于Ⅱ期試驗(yàn)取得的重大成果，2015年2月美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)了哌泊塞克雷聯(lián)合來(lái)曲唑作為初始方案治療絕經(jīng)后ER陽(yáng)性、HER2陰性晚期乳腺癌。

針對(duì)BRCA1/2突變的PARP抑制劑

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）通過(guò)影響DNA損傷修復(fù)，造成DNA損傷累積，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。在三陰性乳腺癌（TNBC）中，由于BRCA1/2常缺陷或突變，PARP抑制劑（PARPI）能抑制BRCA1/2介導(dǎo)的同源重組DNA修復(fù)，達(dá)到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的目的，從而可增強(qiáng)放療以及烷化劑和鉑類(lèi)化療藥物的療效。

目前，iniparib，veliparib和olaparib作為PARP抑制劑的代表均在進(jìn)行相關(guān)的臨床試驗(yàn)。

其他新型的靶向藥物

氧化酶-2（COX-2）

COX-2在大部分正常組織中不表達(dá)，但在多種惡性腫瘤中COX-2過(guò)表達(dá)。COX-2過(guò)表達(dá)與腫瘤的生長(zhǎng)、增殖、HER-2過(guò)表達(dá)及患者無(wú)瘤生存期降低密切相關(guān)。此外有臨床研究表明，COX-2抑制劑聯(lián)合芳香化酶抑制劑藥物效果優(yōu)于單用芳香化酶抑制劑類(lèi)藥物。COX-2抑制劑作為新的治療靶點(diǎn)，它的療效還需要進(jìn)一步的研究去證實(shí)。

熱休克蛋白（HSP）

熱休克蛋白90（Hsp90）是生物進(jìn)化過(guò)程中一組高度保守的分子伴侶，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后過(guò)程中發(fā)揮重要作用，已成為新興的抗腫瘤藥物的作用靶點(diǎn)。Hsp90重要的蛋白激酶包括跨膜氨酸激酶受體HER-2、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體、CDK4等。其中HER-2是HSP90最敏感的蛋白激酶，HSP90抑制劑有利于提高腫瘤藥物治療的敏感性。

PD-1及PD-L1

程序性死亡受體1（PD-1）及程序性死亡受體-配體1（PD-L1）是參與腫瘤免疫逃逸的信號(hào)通路，目前有研究提示在三陰乳腺癌（TNBC）患者PD-L1表達(dá)陽(yáng)性時(shí)，免疫治療藥物（如avelumab）可作為該類(lèi)患者重要的治療手段。