請簽收一份誠意滿滿的肝癌治療總結(jié)

中國是乙肝大國，也是肝癌大國，肝癌的治療雖然近些年取得了較大的進(jìn)步，但整體情況不容樂觀。肝癌治療領(lǐng)域的特點(diǎn)是多方法、多學(xué)科共存。因此，肝癌診療須重視多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)的模式，從而避免單科治療的局限性。

目前原發(fā)性肝癌的治療手段主要包括手術(shù)、介入、消融、放化療、靶向、免疫治療等。

肝切除術(shù)

肝癌切除適應(yīng)證

1.肝臟儲(chǔ)備功能良好的Ia期、Ib期和IIa期肝癌是手術(shù)切除的首選適應(yīng)證。

2.在部分IIb期和IIIa期肝癌患者中，手術(shù)切除有可能獲得比其他治療方式更好的效果。相關(guān)研究結(jié)果顯示，腫瘤數(shù)目≤3枚的多發(fā)性肝癌患者可能從手術(shù)獲益，若腫瘤數(shù)目>3枚，即使已手術(shù)切除，在多數(shù)情況下其療效也并不優(yōu)于經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）等非手術(shù)治療方式。

3.對于其他IIb期和IIIa期肝癌，如有以下情況也可考慮手術(shù)切除：

腫瘤數(shù)目>3枚，但腫瘤局限在同一段或同側(cè)半肝者；

可同時(shí)行術(shù)中射頻消融處理切除范圍外的病灶；

合并門靜脈主干或分支癌栓者，若腫瘤局限于半肝，且預(yù)期術(shù)中癌栓可完整切除或取凈，可考慮手術(shù)切除腫瘤并經(jīng)門靜脈取栓；

合并膽管癌栓且伴有梗阻性黃疸，肝內(nèi)病灶亦可切除的患者；

伴有肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，切除腫瘤的同時(shí)行淋巴結(jié)清掃或術(shù)后外放療；

周圍臟器受侵犯，但可一并切除者。

肝癌根治性切除標(biāo)準(zhǔn)

術(shù)中判斷標(biāo)準(zhǔn)：

肝靜脈、門靜脈、膽管以及下腔靜脈未見肉眼癌栓；

無鄰近臟器侵犯，無肝門淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；

肝臟切緣距腫瘤邊界>1.0cm；如切緣<1.0cm，但切除肝斷面組織學(xué)檢查無腫瘤細(xì)胞殘留，即切緣陰性。

術(shù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)：

術(shù)后2個(gè)月行超聲、CT、MRI（必須有其中2項(xiàng)）檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶；

如術(shù)前甲胎蛋白（AFP）升高，則要求術(shù)后2個(gè)月AFP定量測定，其水平在正常范圍（極個(gè)別患者AFP降至正常的時(shí)間超過2個(gè)月）。

術(shù)前治療

術(shù)前TACE可使部分患者的腫瘤縮小后再切除；

經(jīng)門靜脈栓塞（PVE）或門靜脈結(jié)扎（PVL）主瘤所在半肝，使余肝代償性增大后再切除；

聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（ALPPS），適合于預(yù)期殘余肝臟體積不足30％～40％標(biāo)準(zhǔn)肝體積的患者。

術(shù)后治療（轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)防治）

肝癌手術(shù)切除后5年腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達(dá)40%～70％，一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，根據(jù)腫瘤復(fù)發(fā)的特征，可以選擇再次手術(shù)切除、局部消融、TACE、放療或系統(tǒng)治療等，延長患者生存期。

肝移植術(shù)

肝癌肝移植適應(yīng)證

肝移植是肝癌根治性治療手段之一，尤其適用于有失代償肝硬化背景、不適合切除的小肝癌患者。但目前臨床數(shù)據(jù)顯示肝移植并未明顯降低術(shù)后總體生存率和無瘤生存率。

肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)防

肝癌肝移植術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)明顯減低了移植后生存率。減少移植后早期鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的用量可能降低腫瘤復(fù)發(fā)率。肝癌肝移植采用mTOR抑制劑的免疫抑制方案亦可能預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，提高生存率；但尚需多中心隨機(jī)臨床研究的進(jìn)一步證實(shí)。

局部消融術(shù)

盡管外科手術(shù)是肝癌的首選治療方法，但因肝癌患者大多合并有肝硬化，或者在確診時(shí)大部分患者已達(dá)中晚期，能獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)的患者約20％～30％。

近年來廣泛應(yīng)用的消融手段主要包括射頻消融（RFA）、微波消融（MWA）、冷凍治療、高功率超聲聚焦消融（HIFU）以及無水乙醇注射治療（PEI）等。

局部消融治療適應(yīng)證

單個(gè)腫瘤直徑≤5.0cm；或腫瘤結(jié)節(jié)不超過3枚、最大腫瘤直徑≤3.0cm；

無血管、膽管和鄰近器官侵犯以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；

肝功能分級為Child—PughA或B級的肝癌患者，可獲得根治性的治療效果；

對于不能手術(shù)切除的直徑3.0～7.0cm的單發(fā)腫瘤或多發(fā)腫瘤，可聯(lián)合TACE。

常見消融方法

RFA：是肝癌微創(chuàng)治療的最具代表性消融方式，其優(yōu)點(diǎn)是操作方便、住院時(shí)間短、療效確切、費(fèi)用相對較低，特別適用于高齡患者。對于直徑≤3.0cm肝癌患者，RFA的無瘤生存率略遜于手術(shù)切除。與PEI相比，RFA具有根治率高、所需治療次數(shù)少和遠(yuǎn)期生存率高的顯著優(yōu)勢。

MWA：是我國常用的熱消融方法，在局部療效、并發(fā)癥發(fā)生率以及遠(yuǎn)期生存方面與RFA相比，都無明顯差異。其特點(diǎn)是消融效率高、避免RFA所存在的“熱沉效應(yīng)”。

PEI：適用于直徑≤3.0cm肝癌的治療，局部復(fù)發(fā)率高于RFA，但PEI對直徑≤2.0cm的肝癌消融效果確切，遠(yuǎn)期療效類似于RFA。PEI的優(yōu)點(diǎn)是安全，特別適用于癌灶貼近肝門、膽囊及胃腸道組織，而熱消融治療（RFA和MWA）可能容易造成損傷的情況下。

完全消融后應(yīng)定期隨訪復(fù)查，通常情況下每隔2～3個(gè)月復(fù)查腫瘤標(biāo)志物、彩色多普勒超聲、MRI或CT，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能的局部復(fù)發(fā)病灶和肝內(nèi)新發(fā)病灶。

對治療后有腫瘤殘留者，可以進(jìn)行再次消融治療；若2次消融后仍有腫瘤殘留，視為消融治療失敗，應(yīng)放棄消融療法，改用其他療法。

TACE治療

TACE治療目前被公認(rèn)為肝癌非手術(shù)治療的最常用方法之一。

TACE適應(yīng)證

IIb期、IlIa期和IIIb期的部分患者，肝功能分級Child-PughA或B級，ECOG評分0～2；

可以手術(shù)切除，但由于其他原因（如高齡、嚴(yán)重肝硬化等）不能或不愿接受手術(shù)的Ib期和Ila期患者；

多發(fā)結(jié)節(jié)型肝癌；

門靜脈主干未完全阻塞，或雖完全阻塞但肝動(dòng)脈與門靜脈間代償性側(cè)支血管形成；

肝腫瘤破裂出血或肝動(dòng)脈-門靜脈分流造成門靜脈高壓出血；

控制局部疼痛、出血以及栓堵動(dòng)靜脈瘺；

肝癌切除術(shù)后，DSA造影可以早期發(fā)現(xiàn)殘癌或復(fù)發(fā)灶，并給予介入治療。

禁忌證

肝功能嚴(yán)重障礙（Child-PughC級），包括黃疸、肝性腦病、難治性腹水或肝腎綜合征；

凝血功能嚴(yán)重減退，且無法糾正；

門靜脈主干完全被癌栓栓塞，且側(cè)支血管形成少；

合并活動(dòng)性肝炎或嚴(yán)重感染且不能同時(shí)治療者；

腫瘤遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移，估計(jì)生存期<3個(gè)月者；

惡液質(zhì)或多器官功能衰竭者；

腫瘤占全肝比例≥70％癌灶（如果肝功能基本正常，可考慮采用少量碘油乳劑分次栓塞）；

外周血白細(xì)胞和血小板顯著減少，白細(xì)胞<3.0×109/L（非絕對禁忌，如脾功能亢進(jìn)者，與化療性白細(xì)胞減少有所不同），血小板<50×109/L；

腎功能障礙：肌酐>2mg/dl或者肌酐清除率<30ml/min。

隨訪及TACE間隔期間治療

一般建議第一次TACE治療后3～6周時(shí)復(fù)查CT和（或）MRI、腫瘤相關(guān)標(biāo)志物、肝和腎功能及血常規(guī)檢查等；若影像學(xué)檢查顯示肝臟瘤灶內(nèi)的碘油沉積濃密、瘤組織壞死并且無增大和無新病灶，暫時(shí)不做TACE治療。

至于后續(xù)TACE治療的頻率應(yīng)依隨訪結(jié)果而定，主要包括患者對上一次治療的反應(yīng)、肝功能和體能狀況的變化。

放療

外放療適應(yīng)證

伴有門靜脈/下腔靜脈癌栓或肝外轉(zhuǎn)移的IIIa期、IIIb期肝癌患者，多屬于姑息性放療，有一部分患者腫瘤縮小或降期，可獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)。

肝外轉(zhuǎn)移包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、腹膜和胸腔內(nèi)膜轉(zhuǎn)移等，也可用于等待肝癌肝移植前的治療。

對肝外轉(zhuǎn)移的患者，外放療可減輕疼痛、梗阻或出血等癥狀，使腫瘤發(fā)展減緩，從而延長生存期。

中央型肝癌切緣距腫瘤≤1.0cTn的窄切緣術(shù)后可以輔助放療。

內(nèi)放療

放射性粒子植入是局部治療肝癌的一種有效方法，包括90Y微球療、單克隆抗體、放射性碘化油、125I粒子植入等。

放射性粒子可持續(xù)產(chǎn)生低能X射線、v射線或p射線，在腫瘤組織內(nèi)或在受腫瘤侵犯的管腔（門靜脈、下腔靜脈或膽道）內(nèi)植入放射性粒子后，通過持續(xù)低劑量輻射，最大程度殺傷腫瘤細(xì)胞。

全身治療

對于沒有禁忌證的晚期肝癌患者，全身治療可以減輕腫瘤負(fù)荷，改善腫瘤相關(guān)癥狀，提高生活質(zhì)量，延長生存時(shí)間。

分子靶向藥物

多靶點(diǎn)酪氨酸酶抑制劑：索拉非尼、樂伐替尼、瑞戈非尼、舒尼替尼、布立尼布、利尼伐尼；

血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）拮抗藥：阿西替尼、阿帕替尼、西地尼布；

VEGF/VEGFR單抗：雷莫蘆單抗、貝伐單抗等；

表皮生長因子受體抑制劑：厄羅替尼、西妥昔單抗等。

系統(tǒng)化療

傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物，包括阿霉素、表阿霉素、氟尿嘧啶、順鉑和絲裂霉素等，在肝癌中的單藥或傳統(tǒng)聯(lián)合用藥有效率均不高，且不良反應(yīng)大，可重復(fù)性差。

根據(jù)EACH研究后期隨訪的數(shù)據(jù)，含奧沙利鉑的FOLFOX4方案在整體反應(yīng)率、疾病控制率、無進(jìn)展生存期、總生存期方面，均優(yōu)于傳統(tǒng)化療藥物阿霉素，且耐受和安全性較好。

因此，奧沙利鉑在我國被批準(zhǔn)用于治療不適合手術(shù)切除或局部治療的局部晚期和轉(zhuǎn)移性肝癌。

免疫治療

免疫調(diào)節(jié)劑：干擾素α、胸腺肽α1（胸腺法新）等；

免疫檢查點(diǎn)阻斷劑：細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）阻斷劑；

程序性死亡受體1（PD—1）/PD—L1阻斷劑等；

腫瘤疫苗（樹突狀細(xì)胞疫苗等）

細(xì)胞免疫治療：細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）等。

中醫(yī)藥治療

除了采用傳統(tǒng)的辨證論治、服用湯劑之外，我國藥品監(jiān)督部門業(yè)已批準(zhǔn)了若干種現(xiàn)代中藥制劑如槐耳顆粒、康萊特、華蟾素、欖香烯、肝復(fù)樂等用于治療肝癌，具有一定的療效。

抗病毒治療及其他保肝治療

合并有HBV感染且復(fù)制活躍的肝癌患者，El服核苷（酸）類似物抗病毒治療非常重要。宜選擇強(qiáng)效低耐藥的藥物如恩替卡韋、替比夫定或替諾福韋酯等。

TACE治療可能引起HBV復(fù)制活躍，目前推薦在治療前即開始應(yīng)用抗病毒藥物。抗病毒治療還可以降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。因此，抗病毒治療應(yīng)貫穿肝癌治療的全過程。

肝癌患者在自然病程中或者治療過程中可能會(huì)伴隨肝功能異常。因此，應(yīng)及時(shí)適當(dāng)?shù)貞?yīng)用保肝藥物，如異甘草酸鎂注射液（甘草酸二銨腸溶膠囊）、復(fù)方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽、多磷脂酰膽堿等；抗炎治療藥物如廣譜水解酶抑制劑烏司他丁等；利膽類藥物如腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等。這些藥物可以保護(hù)肝功能、提高治療安全性、降低并發(fā)癥、改善生活質(zhì)量。