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Nature:解析乳腺癌的異質(zhì)性

2018-08-08 來源:腫瘤免疫細胞治療資訊  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:乳腺上皮干細胞可以分化為構(gòu)成乳腺上皮組織的管腔細胞和基底細胞,人們認為通過過表達Wnt1基因誘導的乳腺腫瘤就起源于這類細胞。因此這些腫瘤起始細胞可以生成由具有基底或管腔特征的癌細胞構(gòu)成的腫瘤。

對人類癌癥基因組進行測序的結(jié)果表明,腫瘤細胞之間存在高度的遺傳異質(zhì)性。在大多數(shù)情況下,人們認為腫瘤生長是由最“晚期”的癌細胞亞群所驅(qū)動——它們攜帶著最高數(shù)量的癌癥驅(qū)動突變。

然而,許多的變異只以低頻率存在表明腫瘤包含有多個亞克隆,目前對于這些亞克隆的關(guān)聯(lián)性仍未充分理解。

發(fā)表在4月2日《自然》(Nature)雜志上的一篇新論文中,來自賓夕法尼亞州立大學醫(yī)學院的研究人員為某些形式的瘤內(nèi)異質(zhì)性提供了一種可能的解釋,他們描述了小鼠乳腺腫瘤中一種合作性的細胞相互作用,而存在兩種類型的克隆是腫瘤生長的必要條件。

乳腺上皮干細胞可以分化為構(gòu)成乳腺上皮組織的管腔細胞和基底細胞,人們認為通過過表達Wnt1基因誘導的乳腺腫瘤就起源于這類細胞。因此這些腫瘤起始細胞可以生成由具有基底或管腔特征的癌細胞構(gòu)成的腫瘤。

過去的研究確定,是兩種細胞類型之間的旁分泌互作即信號分子介導的短距離相互作用維持了兩種譜系共同存在。這是因為只有管腔細胞生成Wnt1,而基底細胞依賴于這一信號蛋白來進行增殖。1987年,第一個關(guān)于Wnt1誘導乳腺腫瘤的研究報告指出,許多腫瘤包含一個以上的克隆,但卻沒有人研究這種異質(zhì)性的基礎(chǔ)機制。

現(xiàn)在,來自賓夕法尼亞州立大學醫(yī)學院的AllisonS.Cleary等發(fā)現(xiàn),在一組Wnt1誘導的乳腺腫瘤中基底細胞的Hras基因包含一種有力的癌癥驅(qū)動突變,而在癌性管腔細胞中未檢測到這種突變。這表明腫瘤中這兩種分化譜系代表了不同的腫瘤克隆。兩種譜系限制性的克隆是腫瘤形成的必要條件,因為當將任何一種移植到繼發(fā)性受體小鼠體內(nèi)時它們都不能夠自身生成腫瘤,而組合移植兩種細胞類型則具有高致瘤性。

為了進一步研究這種克隆間的協(xié)作,作者們利用了一種轉(zhuǎn)基因小鼠,小鼠體內(nèi)的Wnt1表達由一種基因啟動子調(diào)控,而小分子多西環(huán)素是該啟動子活化的必要條件。在這一模型中,腫瘤在多西環(huán)素停藥后消退。將來自這些可誘導腫瘤的細胞移植到野生型或Wnt1持續(xù)表達的小鼠乳腺脂肪墊中,在多西環(huán)素存在的情況下均導致了腫瘤生成。

然而,在多西環(huán)素停藥后兩種受體小鼠品系的移植腫瘤則表現(xiàn)出了差異。野生型動物體內(nèi)的腫瘤完全消退。而持續(xù)表達Wnt1的小鼠體內(nèi)腫瘤只有部分消退,并且在最初的消退之后發(fā)生了快速的腫瘤再生長,盡管沒有繼續(xù)給予多西環(huán)素。

最令人驚訝的是,研究人員發(fā)現(xiàn)在這些復發(fā)性的腫瘤中發(fā)現(xiàn)了大量來自受體小鼠的Wnt1轉(zhuǎn)基因表達管腔細胞,表明腫瘤管腔細胞喪失Wnt表達留下的空位被招募的表達Wnt的野生型管腔細胞所填補。與親代腫瘤一樣,Hras突變基底細胞和Hras野生型管腔細胞是高效維持腫瘤的必要條件。

新研究提供了令人信服的證據(jù)證實,基底和管腔克隆之間存在協(xié)作,并且是Wnt1驅(qū)動腫瘤中兩種細胞類型的必要條件。

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