2月16日的SCIENCESIGNALING為細(xì)胞信號(hào)通路與癌癥治療的專輯，發(fā)表了編者案“當(dāng)細(xì)胞生物學(xué)遇到癌癥治療”，介紹本期和往期該雜志發(fā)表的關(guān)于細(xì)胞信號(hào)通路領(lǐng)域相關(guān)癌癥治療方面的內(nèi)容，在這方面做了一個(gè)很好的概括。
生長和分化的細(xì)胞，包括癌細(xì)胞對(duì)代謝要求很高，因?yàn)樗鼈儽仨毥⑿碌牡鞍踪|(zhì)、膜和核酸。干擾細(xì)胞代謝和高分子生物合成的藥物可以觸發(fā)不同類型的細(xì)胞壓力信號(hào)通路，比如那些涉及蛋白毒性的壓力。而后未折疊的蛋白積累會(huì)引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力。細(xì)胞對(duì)應(yīng)蛋白毒性壓力會(huì)產(chǎn)生溫度、氧化和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)營養(yǎng)缺失等細(xì)胞整體壓力。細(xì)胞整體壓力抑制大不凡的蛋白質(zhì)翻譯，大部分都由壓力活化轉(zhuǎn)錄因子ATF4調(diào)節(jié)。持續(xù)的蛋白毒性壓力會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
藥物ONC201
在本期SCIENCESIGNALING中Kline和Ishizawa等人的研究顯示ONC201，一個(gè)已經(jīng)在臨床實(shí)驗(yàn)的藥物，在血液癌癥和固體癌癥來源的細(xì)胞中，都通過引起整體細(xì)胞壓力引起細(xì)胞死亡。這兩篇文章顯示ONC201誘導(dǎo)ATF4的活化，這在固體腫瘤中增加了編碼死亡受體基因和它的配體的表達(dá)，在淋巴瘤和白血病細(xì)胞中抑制生長促進(jìn)激酶復(fù)合體mTORC1。ONC201引發(fā)的凋亡并不需要在很多腫瘤中突變的腫瘤抑制因子和轉(zhuǎn)錄因子p53的活性。
HER2陽性與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)
細(xì)胞適應(yīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力的一個(gè)方法是增加一個(gè)稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解的過程。這個(gè)過程通過將它們轉(zhuǎn)運(yùn)出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)并作為蛋白酶體的降解目標(biāo)。Singh等發(fā)現(xiàn)生長受體HER2陽性的乳腺癌細(xì)胞會(huì)增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力的信號(hào)通路并增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解而生存下來。因?yàn)镠ER2的信號(hào)促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，當(dāng)細(xì)胞出現(xiàn)嚴(yán)重的蛋白毒性壓力的時(shí)候，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解受阻。用藥物阻斷在HER2陽性細(xì)胞的這一途徑，會(huì)引起細(xì)胞的死亡。
PI3K-AKT通路
生長因子信號(hào)通路刺激磷酸肌醇3-激酶（PI3K）-AKT通路。在營養(yǎng)豐富的時(shí)候活化這個(gè)通路會(huì)激活mTOR激酶的活性，作為mTORC1復(fù)合物的一部分通過磷酸化轉(zhuǎn)錄因子4EBF1來促進(jìn)蛋白轉(zhuǎn)錄。腫瘤細(xì)胞內(nèi)在的或獲得性抗性限制了抑制mTORC1活性或PI3K-AKT通路的藥物的臨床應(yīng)用。Hsieh等人發(fā)現(xiàn)4EBP1的表達(dá)的內(nèi)在差異和蛋白合成率，和細(xì)胞致瘤的傾向以及在小鼠中以mTOR為靶、人中以PI3K為靶的治療抗性相關(guān)。上皮細(xì)胞癌變，往往有較高的4EBP1豐度和較低的蛋白質(zhì)合成率。這些數(shù)據(jù)解釋了為什么靶向這個(gè)信號(hào)通路的藥物在治療前列腺癌中是無效的，盡管在培養(yǎng)細(xì)胞中顯示藥物抗性和4EBP1丟失和較高的蛋白質(zhì)合成率是相關(guān)的。這項(xiàng)研究突出了了解特定癌癥細(xì)胞特異性并優(yōu)化治療方法的重要性。
SYNJ2基因
到達(dá)細(xì)胞膜的跨膜受體并不永久地呆在那里，而是經(jīng)歷了動(dòng)態(tài)的內(nèi)吞作用和循環(huán)回到細(xì)胞表面或者進(jìn)入溶酶體降解。Ben-Chetrit的研究發(fā)現(xiàn)很多侵襲性乳腺癌腫瘤患者SYNJ2表達(dá)增加，該基因編碼脂質(zhì)磷酸酶synaptojanin2。響應(yīng)表皮生長因子EGF，SYNJ2位于和細(xì)胞侵襲性行為相關(guān)的片狀偽足和侵襲偽足處，是EGF激活受體促進(jìn)細(xì)胞遷移的區(qū)域。敲除SYNJ2基因抑制了EGF再循環(huán)到細(xì)胞表面，在培養(yǎng)的乳腺癌細(xì)胞中減少了侵襲行為。當(dāng)移植到小鼠體內(nèi)時(shí)，乳腺癌細(xì)胞表達(dá)一個(gè)磷酸酶缺乏的SYNJ2突變，產(chǎn)生較小的、較少轉(zhuǎn)移性的腫瘤。讓人鼓舞的是，在化合物篩選中已經(jīng)鑒定了SYNJ2抑制劑在三維培養(yǎng)細(xì)胞系中降低了細(xì)胞的侵襲，中表明它可能以SYNJ2為靶標(biāo)從而防止乳腺癌轉(zhuǎn)移。
激酶BRAF
除了內(nèi)吞和轉(zhuǎn)運(yùn)受體，內(nèi)涵體也可以作為組織信號(hào)復(fù)合物的地方。激酶BRAF通常是由生長因子信號(hào)通路激活，這種激酶的突變導(dǎo)致結(jié)腸癌。Margalef等發(fā)現(xiàn)內(nèi)涵體相關(guān)激酶TAK1將另外一個(gè)蛋白酶水解片段激酶IKKα磷酸化，BRAF突變的結(jié)腸細(xì)胞需要TAK1調(diào)節(jié)的IKKα的磷酸化為了轉(zhuǎn)移和增殖裂解產(chǎn)物。內(nèi)涵體是個(gè)酸性的場(chǎng)所，酸化抑制了IKKα的磷酸化、裂解產(chǎn)物和細(xì)胞死亡。這個(gè)研究反應(yīng)了內(nèi)涵體和核因子κB(NF-κB)以及由BRAF激活的蛋白激酶途徑意想不到的關(guān)系。
信號(hào)通路與新療法
這些研究不僅強(qiáng)調(diào)了能夠殺死癌細(xì)胞或阻止其增殖的化合物的重要性，也讓大家了解它們?nèi)绾喂ぷ?，以確定癌癥患者最有可能響應(yīng)的一個(gè)特定治療。此外這些文章是使用一個(gè)分子理解與細(xì)胞壓力反應(yīng)相關(guān)的信號(hào)通路事件的例子，會(huì)影響新的治療方法或是發(fā)展更有效的組合治療法。
用于某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細(xì)胞內(nèi)感染的輔助治療（如帶狀皰疹、流行性乙型腦炎、白色念球菌感染、病毒性心肌炎等）；亦可作為惡性腫瘤的輔助治療；本品可用于濕疹、血小板塊減少、多次感染綜合癥、慢性皮膚黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客價(jià)： ￥361、用于慢性乙型肝炎患者。 2、各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細(xì)胞缺陷病。 3、某些自身免疫性疾病。 4、各種細(xì)胞免疫功能低下的疾病。 5、腫瘤的輔助治療。 (詳見包裝內(nèi)部說明書)
健客價(jià)： ￥16主要治療消化道腫瘤，對(duì)胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌有一定療效。也可用于治療乳腺癌、支氣管肺癌和肝癌等。還可用于膀胱癌、前列腺癌、腎癌等。
健客價(jià)： ￥22用于某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細(xì)胞內(nèi)感染的輔助治療（如帶狀皰疹、流行性乙型腦炎、白色念珠菌感染、病毒性心肌炎等）；亦可作為惡性腫瘤的輔助治療劑；本品可用于濕疹、血小板減少、多次感染綜合征、慢性皮膚黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客價(jià)： ￥39臨床可用于用于某些抗生物素難以控制的病毒性感染和或霉菌性細(xì)胞內(nèi)感染。（如帶狀皰疹、流行性乙型腦炎、白色念珠菌感染、病毒性心肌炎等）；對(duì)于惡性腫瘤可作為輔助治療劑；免疫缺陷?。ㄈ鐫裾睿“鍦p少，多次感染綜合癥急慢性皮膚粘膜真菌病有一定的療效）。
健客價(jià)： ￥141．各型急性白血病，特別是急性淋巴細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、多發(fā)性骨髓?。?2．頭頸部癌、肺癌、各種軟組織肉瘤、銀屑??； 3．乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、睪丸癌。
健客價(jià)： ￥1041、各型急性白血病，特別是急性淋巴細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、多發(fā)性骨髓病。2、頭頸部癌、肺癌、各種軟組織肉瘤、銀屑病。3、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、
健客價(jià)： ￥120活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)、清熱解毒、扶正固本。用于肺癌、胃癌、肝癌等腫瘤的輔助治療。
健客價(jià)： ￥78用于某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細(xì)胞內(nèi)感染的輔助治療(如帶狀皰疹、流行性乙型腦炎、白色念珠菌感染、病毒性心肌炎等)；亦可作為惡性腫瘤的輔助治療；本品可用于濕疹、血小板減少、多次感染綜合癥、慢性皮膚黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客價(jià)： ￥29用于治療抗雌激素治療無效的晚期乳腺癌絕經(jīng)后患者。
健客價(jià)： ￥85用于某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細(xì)胞內(nèi)感染的輔助治療（如帶狀皰疹、流行性乙型腦炎、白色念球菌感染、病毒性心肌炎等）；亦可作為惡性腫瘤的輔助治療；本品可用于濕疹、血小板塊減少、多次感染綜合征、慢性皮膚黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客價(jià)： ￥16清熱解毒，消腫散結(jié)。用于肺炎、闌尾炎、蜂窩組織炎屬熱毒壅盛證候者，并可用于癌癥輔助治療。
健客價(jià)： ￥12臨床可用于輔助治療某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細(xì)胞內(nèi)感染（如帶狀皰疹，流行性乙型腦炎，白色念珠菌感染，病毒性心肌炎等；對(duì)惡性腫瘤可作為輔助治療劑；免疫缺陷病(如濕疹、血小板減少、多次感染綜合征及慢性皮膚粘膜真菌病有一定療效)。
健客價(jià)： ￥8.51.用于18歲以上的慢性乙型肝炎患者。因18歲以后胸腺開始萎縮，細(xì)胞免疫功能減退； 2.各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細(xì)胞缺陷?。?3.某些自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等）； 4.各種細(xì)胞免疫功能低下的疾??； 5.腫瘤的輔助治療。
健客價(jià)： ￥35適用于惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴細(xì)胞白血病、神母細(xì)胞瘤、卵巢癌、乳癌以及各種肉瘤及肺癌等。
健客價(jià)： ￥32扶正固本，活血消癥。適用于正氣虛弱，瘀血阻滯，原發(fā)性肝癌不宜手術(shù)和化療者輔助治療用藥，有改善肝區(qū)疼痛、腹脹、乏力等癥狀的作用。在標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)藥品抗癌治療的基礎(chǔ)上，可用于肺癌、胃腸癌、乳腺癌所致的神疲乏力、少氣懶言、脘腹疼痛或脹悶、納谷少馨、大便干結(jié)或溏泄、或氣促、咳嗽、多痰、面色晄白、胸脅不適等癥，改善患者生活質(zhì)量。
健客價(jià)： ￥125抗癌，消炎，平喘。用于食道癌、胃癌、肺癌，對(duì)大腸癌、宮頸癌、白血病等多種惡性腫瘤，亦有一定療效，亦可配合放療、化療及手術(shù)后治療。并用于治療慢性氣管炎及支氣管哮喘。
健客價(jià)： ￥18臨床可用于輔助治療抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細(xì)胞內(nèi)感染(如帶狀皰疹,流行性乙型腦炎,白色念珠菌感染,病毒性心肌炎等)；對(duì)惡性腫瘤可作為輔助治療劑；免疫缺陷病(如濕疹，血小板減少,多次感染綜合癥及慢性皮膚粘膜真菌病有一定的療效)。
健客價(jià)： ￥10用于治療某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細(xì)胞內(nèi)感染（如帶狀皰疹，流行性乙型腦炎，白色念珠菌感染，病毒性心肌炎等）；對(duì)惡性腫瘤可作為輔助治療劑（主要用于肺癌，鼻咽癌，乳腺癌，骨肉瘤等）；免疫缺陷病等。
健客價(jià)： ￥26抗癌藥。用于肺癌，肺癌腦轉(zhuǎn)移，消化道腫瘤及肝癌的輔助治療劑。
健客價(jià)： ￥441.用于慢性乙型肝炎患者。 2.各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細(xì)胞缺陷病。(如：兒童先天性免疫缺陷病)。 3.某些自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、兒童支氣管哮喘和哮喘性支氣管炎等）。 4.各種細(xì)胞免疫功能低下的疾病（如：病毒性肝炎，預(yù)防上呼吸道感染、頑固性口腔潰瘍等）。 5.腫瘤的輔助治療。
健客價(jià)： ￥23用于治療各種原因引起的白細(xì)胞減少癥，如放射性、抗腫瘤藥物等所致的白細(xì)胞減少癥。
健客價(jià)： ￥32用于益氣健脾,理氣化痰,活血祛瘀合并化療具有改善原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌胃腸癌,乳腺癌,中醫(yī)脾虛痰瘀證所致的氣短,面色晄白,胸痛,納谷少馨,胸脅脹滿等癥狀 的作用，可提高患者化療期間的生活質(zhì)量。對(duì)原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌合并NP（NVB、PDD）及MVP（MMC、VDS、PDD）方案化療時(shí)，在抑制腫瘤方面具有一定的輔助治療作用。
健客價(jià)： ￥200用于某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細(xì)胞內(nèi)感染的輔助治療；亦可作為惡性腫瘤的輔助治療；本品可用于濕疹、血小板減少、多次感染綜合癥、慢性皮膚黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客價(jià)： ￥15
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