為什么一些細胞擁有癌癥相關(guān)的突變卻并沒有真正癌變一直是一個謎。1月29日,發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的一項研究中,波士頓兒童醫(yī)院的研究人員首次在活體動物中看到癌癥從單個細胞發(fā)展的過程,且發(fā)現(xiàn)了從癌癥傾向細胞變成惡性腫瘤細胞的關(guān)鍵步驟。
論文的第一作者CharlesKaufman說:“我們的研究發(fā)現(xiàn),在一個致癌基因激活或者腫瘤抑制基因失活后,癌癥開始發(fā)生;這其中涉及到的一個關(guān)鍵變化是,一個單細胞回到了干細胞狀態(tài)。”這一研究成果為癌癥治療提供了一組新的靶點,甚至能夠幫助復(fù)興上世紀50年代提出的“fieldcancerization”理論。
線索基因——crestin
在這一研究中,Kaufman和同事們利用通訊作者LeonardI.Zon實驗室中的斑馬魚作為模型追蹤黑色素瘤隨著時間推移的發(fā)展。所有這些魚都攜帶人類癌癥突變BRAFV600E,同時也缺失了腫瘤抑制基因p53。然而,它們大部分卻沒有罹患癌癥。為什么呢?
基于先前的研究,該研究小組對斑馬魚進行了改造,使其在當一個叫crestin的特定基因開啟時,單個細胞會發(fā)出綠色熒光。Crestin的作用就像“燈塔”一樣,指示著干細胞遺傳程序特征性的激活。這一程序通常在胚胎發(fā)育后就關(guān)閉了。但是有時,不知為何,這一程序中的crestin和其它基因會在某些細胞中再開啟。
奇妙的觀察過程
事實上,找到這些癌癥起源細胞是一項冗長乏味的工作。戴上護目鏡,使用帶熒光過濾的顯微鏡,Kaufman觀察這些游動的斑馬魚,并用他的iPhone拍攝視頻。觀察50條魚可能需要2-3小時。在其中30條魚中,Kaufman看到了一小群發(fā)綠光的細胞,大小跟Sharpie記號筆的頭差不多。最終確認的是,這30條發(fā)綠光的魚都發(fā)展成了黑色素瘤。幸運的是,在其中的2條魚中,Kaufman看到了單個發(fā)綠光的細胞,并觀察了它分裂以及最終變成一個腫瘤團塊的過程。
仔細觀察這些早期癌癥細胞,Zon和Kaufman發(fā)現(xiàn),crestin和其它激活基因與在斑馬魚仍是胚胎時啟動的那些基因是相同的;具體來說,都是在神經(jīng)嵴中會形成黑色素細胞的干細胞中啟動。需要解釋的是,神經(jīng)嵴是胚胎發(fā)育中的一種過渡性結(jié)構(gòu)。Zon說:“最酷的是,這組基因在人類黑色素瘤中也啟動了。斑馬魚中觀察到的結(jié)果表明細胞的命運改變了,回歸到了神經(jīng)嵴的狀態(tài)。”
痣的新檢測方法
Kaufman估計,在1個痣中,只有千萬分之一或億萬分之一的細胞最終會變成黑色素瘤。Kaufman說:“因此我們能夠高效的繁殖很多魚,因此能夠觀察到這些罕見的事件。重要的是,這一罕見現(xiàn)象在人類和斑馬魚中非常相似;表明斑馬魚中黑色素瘤形成的潛在機制可能與人類相同。”斑馬魚非常適合做這樣的研究。
Zon和Kaufman相信,他們的研究將產(chǎn)生對可疑痣的一種新遺傳檢測,即測試是否有細胞表現(xiàn)得像神經(jīng)嵴中的細胞一樣,這可能意味著“干細胞程序”又打開了。此外,他們正在研究打開這一遺傳程序(super-enhancers)的調(diào)控元件。這些在斑馬魚和人類黑色素瘤中具有相似表觀遺傳功能的DNA元素可能成為阻止痣癌變藥物的潛在靶點。
癌癥形成的關(guān)鍵:單個細胞回到胚胎狀態(tài)
Zon和Kaufman也相信,他們的研究與大多的癌癥相關(guān),不僅是黑色素瘤?;氐角懊嫣岬降膄ieldcancerization概念,他們認為,當致癌基因被激活和腫瘤抑制基因沉默或喪失時,正常組織進入開始“準備癌變”的狀態(tài),只有當組織中的一個細胞回歸到更原始的胚胎狀態(tài),并開始分裂后才會發(fā)展成癌癥。
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