對(duì)乳腺癌細(xì)胞功能進(jìn)行的一次迄今為止最大規(guī)模的分析調(diào)查，指出了數(shù)十個(gè)現(xiàn)有藥物的新用途，一些藥物發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)及新的藥物組合，相關(guān)結(jié)果于2016年1月14日發(fā)表在《Cell》雜志上。

對(duì)乳腺癌細(xì)胞功能進(jìn)行的一次迄今為止最大規(guī)模的分析調(diào)查，指出了數(shù)十個(gè)現(xiàn)有藥物的新用途，一些藥物發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)及新的藥物組合。作者們說，發(fā)布在1月14日《細(xì)胞》（Cell）雜志上的研究結(jié)果，可供全世界的實(shí)驗(yàn)室利用來鑒別其他類型癌癥中的新候選藥物及闡明癌細(xì)胞抵抗治療的機(jī)制。

在紐約大學(xué)Langone醫(yī)學(xué)中心，Laura和IsaacPerlmutter癌癥中心，及瑪格麗特公主癌癥中心研究人員的領(lǐng)導(dǎo)下，這一研究小組通過對(duì)比以往更多的乳腺癌細(xì)胞類型進(jìn)行遺傳分析，采用新的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，及比較分子標(biāo)簽數(shù)據(jù)庫和抗癌藥物的效應(yīng)得出了結(jié)論。主要研究作者、Perlmutter癌癥中心主任BenjaminNeel博士說：“這項(xiàng)研究是迄今為止最大規(guī)模的一次研究調(diào)查：了解了乳腺癌細(xì)胞中遺傳改變干擾對(duì)生長和生存至關(guān)重要的一些信號(hào)通路的機(jī)制，通過組合一些新的或現(xiàn)有的藥物或可靶向這些信號(hào)通路。”Neel說：“我們的新統(tǒng)計(jì)方法對(duì)早先的一些方法進(jìn)行了改良——因?yàn)樗鼈儫o法將癌細(xì)胞中一些遺傳變化網(wǎng)絡(luò)與癌細(xì)胞最依賴的復(fù)雜功能聯(lián)系起來。”

不同于早先的算法，新統(tǒng)計(jì)模型能夠識(shí)別從前已知的一些特定乳腺癌亞型必需基因（例如HER2，雌激素受體/ER，HER3)。更好的檢測(cè)與治療已將乳腺癌5年生存率提高到85%以上，但其中一半的患者仍然會(huì)死于這一疾病。迄今為止有限的治療成功反映出，對(duì)于使得大多數(shù)癌癥在面對(duì)應(yīng)付單一疾病機(jī)制的治療時(shí)能夠存留下來的復(fù)雜分子變化網(wǎng)絡(luò)仍缺乏了解。

新發(fā)現(xiàn)的模式推動(dòng)未來的治療

多年來，世界各地的實(shí)驗(yàn)室一直在開展大規(guī)模的基因組學(xué)研究，以鑒別促成乳腺癌的許多遺傳改變。盡管這樣的研究生成了有關(guān)不同癌癥類型及亞型中遺傳改變的一些信息，它們一直沒有成功地確定哪些改變對(duì)于癌細(xì)胞的增殖及生存至關(guān)重要，或如何在治療中利用這些改變。為了補(bǔ)充這些基因組研究，近年來許多實(shí)驗(yàn)室已轉(zhuǎn)向shRNA“敲除篩查”——在癌細(xì)胞中一個(gè)一個(gè)關(guān)閉看起來對(duì)生存最重要的基因。但過去大多數(shù)的研究都未檢測(cè)足夠的細(xì)胞系，從整體上捕捉乳腺癌中看到的各種改變的景觀圖。

當(dāng)前的研究對(duì)77個(gè)乳腺癌細(xì)胞系進(jìn)行了shRNA篩查——這一足夠大的樣本量代表了乳腺癌許多的亞型。該研究小組隨后應(yīng)用了他們新設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)技術(shù)：si/shRNA混合效應(yīng)模型(siMEM)來給這些細(xì)胞系的遺傳敲低研究結(jié)果評(píng)分，鑒別出了對(duì)癌癥生長最至關(guān)重要的一些候選基因。他們還比較了這些結(jié)果和一些癌癥遺傳學(xué)、蛋白質(zhì)互作大型數(shù)據(jù)庫中的信息，及當(dāng)藥物有效或無效時(shí)癌細(xì)胞中看到的遺傳改變。

結(jié)合這些方法在數(shù)據(jù)中構(gòu)建出了更緊密關(guān)聯(lián)在一起，影響一些癌細(xì)胞性狀的新信號(hào)，并更好地篩除了一些假陽性。這項(xiàng)研究鑒別出了從前未知在乳腺癌細(xì)胞生存中起作用的一些候選基因。此外，研究小組還發(fā)現(xiàn)了對(duì)90種抗癌藥物敏感或耐藥的細(xì)胞必需的基因組合。在鑒別出的一些新的三陰性乳腺癌潛在藥物靶點(diǎn)中，有過去的研究揭示出的與腦瘤相關(guān)的信號(hào)蛋白(EFNB3和EPHA4)，調(diào)控了細(xì)胞生長信號(hào)通路的蛋白(MAP2K4,MAPK13)，和已知驅(qū)動(dòng)了炎癥的一種蛋白（IL-32）。

這一數(shù)據(jù)還提出了另外研究數(shù)十個(gè)治療一些乳腺癌亞型的新的潛在藥物組合，包括RAF/MEK和CDK4抑制劑，EGFR抑制劑和BET抑制劑與表阿霉素和長春瑞濱，及PLK1抑制劑與AKT抑制劑。盡管新方法提出了在每個(gè)乳腺癌亞型中開展進(jìn)一步研究的一些信號(hào)通路，作者們只挑選了一個(gè)進(jìn)行分析證實(shí)這項(xiàng)工作在引導(dǎo)這一領(lǐng)域中所具有的潛力。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)BRD4是大多數(shù)luminal/HER2+癌細(xì)胞及一個(gè)三陰性乳腺癌細(xì)胞群生存必需的基因。BRD4是BET家族的一個(gè)成員，BET家族幫助調(diào)控了對(duì)于細(xì)胞生長極為重要的許多基因，是當(dāng)前用于白血病臨床試驗(yàn)中的一類叫做BET抑制劑的藥物的靶點(diǎn)。研究結(jié)果表明，BET抑制劑對(duì)于某些類型的乳腺癌可能也有用，對(duì)這些藥物耐藥有可能受到了磷脂酰肌醇3-激酶編碼基因突變的影響，組合BET抑制劑和藥物依維莫司（everolimus）可以對(duì)抗這種耐藥。

Neel說：“現(xiàn)在只有極少數(shù)的患者完成了對(duì)他們癌細(xì)胞的全基因組測(cè)序分析，這些少數(shù)人通常也未從這些結(jié)果中獲得什么治療利益。世界各地研究人員的最終目的是要很好地了解每個(gè)癌細(xì)胞線路圖，闡明分子靶點(diǎn)及應(yīng)該開發(fā)出哪些療法，及哪些患者群體最有可能對(duì)治療產(chǎn)生反應(yīng)。”