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低氧是腫瘤表觀遺傳學(xué)關(guān)鍵調(diào)控因子

2018-08-01 來源: 腫瘤免疫細(xì)胞治療資訊  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:腫瘤發(fā)生往往是因為遭遇某種致癌因子,單個細(xì)胞DNA偶然發(fā)生突變,隨后異常細(xì)胞快速增長。這些基因突變干擾正常細(xì)胞功能,但有利于癌細(xì)胞生長和存活。

氧氣是需氧生物時刻不能缺少的物質(zhì),人類心臟停止跳動數(shù)分鐘就會導(dǎo)致大腦發(fā)生不可逆損傷,血液供應(yīng)完全中斷超過10分鐘就很容易發(fā)生腦死亡,所以氧氣對維持正常細(xì)胞的功能十分重要。其實(shí)氧氣也是影響基因表達(dá)的關(guān)鍵因素,研究比較充分的一種調(diào)節(jié)方式就是低氧誘導(dǎo)因子,在氧氣不足時,許多細(xì)胞內(nèi)這種轉(zhuǎn)錄因子的水平增加,啟動眾多低氧相關(guān)基因表達(dá)。最近有學(xué)者發(fā)現(xiàn)低氧的另外一種基因調(diào)控方式,就是細(xì)胞缺氧會導(dǎo)致基因甲基化,而這種甲基化增強(qiáng)可能會促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。

DNA甲基化能沉默基因表達(dá),是一種研究比較充分的表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)方式,DNA甲基化能引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、DNA構(gòu)象、DNA穩(wěn)定性及DNA與蛋白質(zhì)相互作用方式的改變,從而抑制基因表達(dá)。甲基化調(diào)節(jié)有兩個方向,一是DNA甲基化,另一類是甲基化DNA的去甲基化。DNA甲基化主要形成5-甲基胞嘧啶和少量的N6-甲基腺嘌呤及7-甲基鳥嘌呤。如在甲基轉(zhuǎn)移酶的催化下,DNA的CG兩個核苷酸的胞嘧啶被選擇性地添加甲基,形成5-甲基胞嘧啶。去甲基化有主動和被動兩種方式。主動途徑是由去甲基酶的作用,將甲基基團(tuán)移去的過程。最新研究發(fā)現(xiàn),腫瘤細(xì)胞缺氧導(dǎo)致細(xì)胞基因去甲基酶活性不足,導(dǎo)致基因甲基化,從而干擾某些抑癌基因表達(dá),促進(jìn)腫瘤生長。這是由 Diether Lambrechts教授等獲得的主要研究結(jié)果,剛剛在線發(fā)表在《自然》上。

腫瘤發(fā)生往往是因為遭遇某種致癌因子,單個細(xì)胞DNA偶然發(fā)生突變,隨后異常細(xì)胞快速增長。這些基因突變干擾正常細(xì)胞功能,但有利于癌細(xì)胞生長和存活。除了基因突變外,越來越多的研究發(fā)現(xiàn),即使沒有基因突變,腫瘤也可以發(fā)生,往往是細(xì)胞表觀遺傳學(xué)水平上發(fā)生了改變。表觀遺傳學(xué)是在基因不發(fā)生改變情況下,基因表達(dá)水平的改變。盡管表觀遺傳變化不影響遺傳密碼,但是可以強(qiáng)烈干擾基因表達(dá),促進(jìn)癌細(xì)胞生長。但到現(xiàn)在為止,調(diào)節(jié)表觀遺傳變化的信號仍然不十分清楚。

考慮到DNA甲基化導(dǎo)致抑癌基因表達(dá)被抑制是許多腫瘤的常見表現(xiàn),Lambrechts教授等研究了DNA甲基化這種表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)方式。首先分析了3000名患者腫瘤組織,揭露了氧氣短缺和腫瘤生長之間的聯(lián)系。研究人員于是提出假設(shè):干擾腫瘤供氧會干擾癌癥進(jìn)展嗎?他們利用老鼠證明正常血供足以避免腫瘤惡變。

他們研究的目標(biāo)分子是TET蛋白。2009年,Anjana Rao等發(fā)現(xiàn)哺乳動物中存在一種DNA雙加氧酶——TET蛋白(Ten-Eleven-Translocation),在體外可將5-甲基胞嘧啶氧化成5-羥甲基胞嘧啶(5hmC),5hmC穩(wěn)定存在于胚胎干細(xì)胞及浦肯野細(xì)胞中,提示5mC可能通過氧化途徑經(jīng)由5hmC最終轉(zhuǎn)化成不甲基化的胞嘧啶。Lambrechts教授等發(fā)現(xiàn),低氧對TET蛋白活性的調(diào)節(jié)只依賴于細(xì)胞內(nèi)氧分壓,與TET基因表達(dá)、低氧誘導(dǎo)因子、低氧相關(guān)代謝和基因表達(dá)調(diào)節(jié)完全無關(guān)。

Lambrechts說:“研究表明,這些表觀遺傳學(xué)改變是由腫瘤所在環(huán)境缺氧引起。氧氣是DNA去甲基化酶的必須條件,氧不足時,去甲基化活性下降,導(dǎo)致甲基化過多保留。大概一半多的腫瘤甲基化是因為缺氧導(dǎo)致。對乳腺、膀胱、結(jié)腸直腸、頭頸部、腎、肺和子宮腫瘤中有廣泛影響。”Bernard Thienpont說:“我們的新見解可能對癌癥治療造成巨大沖擊。首先,用基因甲基化改變可間接分析腫瘤曾經(jīng)的氧供,這對于精準(zhǔn)預(yù)測腫瘤的行為,選擇理想的治療方法有價值。其次,為現(xiàn)有血管靶向治療帶來了光亮。不僅有助于腫瘤化療,幫助抑制新變異。反過來有助于減低復(fù)發(fā)腫瘤的攻擊性。”

他們的實(shí)驗室正在測試分析腫瘤DNA是否可用來診斷腫瘤細(xì)胞的含氧量。他們還專注于血管正常化治療的新研究。

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