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研究發(fā)現(xiàn)調(diào)控非小細胞肺癌的“雙刃劍”基因

2018-07-31 來源: 腫瘤免疫細胞治療資訊  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:據(jù)介紹,肺癌大致可以分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌。非小細胞肺癌是肺癌的主要類型,又可細分為腺癌、鱗癌、腺鱗癌和大細胞癌等亞型。

中科院上海生科院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所季紅斌團隊的一項最新研究首次發(fā)現(xiàn)LKB1缺失引起的氧化還原態(tài)失衡,可調(diào)控非小細胞肺癌的可塑性及藥物響應(yīng),為認識人類肺癌的發(fā)病機理提供了新視角和思路,并對肺癌的診斷和治療具有重要的臨床指導(dǎo)意義。相關(guān)研究成果在線發(fā)表于國際腫瘤學(xué)術(shù)期刊《腫瘤細胞》。文章還被選為封面文章。

據(jù)介紹,肺癌大致可以分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌。非小細胞肺癌是肺癌的主要類型,又可細分為腺癌、鱗癌、腺鱗癌和大細胞癌等亞型。研究表明,不同的非小細胞肺癌亞型,如腺癌和鱗癌,具有不同的組織學(xué)特征和藥物響應(yīng)效果。而LKB1是調(diào)控非小細胞肺癌發(fā)病的“明星基因”之一;臨床上,20%以上的非小細胞肺癌患者攜帶LKB1的失活型突變,對這類患者目前尚無有效的治療策略。

季紅斌團隊利用基因工程小鼠模擬人類肺癌發(fā)病過程并結(jié)合臨床樣本分析,長期致力于研究LKB1在肺癌發(fā)病過程中的功能和機制。研究人員結(jié)合多種實驗手段發(fā)現(xiàn)Kras/Lkb1小鼠肺腺癌中活性氧簇(ROS)的水平明顯高于肺鱗癌,且降低肺腺癌中的ROS水平可抑制其轉(zhuǎn)分化為肺鱗癌。他們進一步發(fā)現(xiàn),肺腺癌中ROS的異常積累源于戊糖磷酸途徑(PPP)下調(diào)和脂肪酸氧化(FAO)通路失活引起的氧化還原態(tài)失衡。

他們利用Kras/Lkb1模型進一步發(fā)現(xiàn), 缺失LKB1的肺腺癌和肺鱗癌對ROS誘導(dǎo)劑Piperlongumine和代謝藥物Phenformin具有不同的敏感性;雖然這兩種藥物對肺腺癌有一定的療效,卻會促使一部分肺腺癌轉(zhuǎn)分化為鱗癌并導(dǎo)致腫瘤耐藥性的產(chǎn)生。

研究者詮釋了LKB1在非小細胞肺癌惡性進展過程中的階段性“雙刃劍”功能,即早期作為抑癌基因,晚期作為氧化還原/代謝穩(wěn)態(tài)的調(diào)控因子;LKB1缺失引起的氧化還原態(tài)失衡會使肺腺癌異常積累ROS并促使其轉(zhuǎn)分化為鱗癌,從而應(yīng)對代謝應(yīng)激。更重要的是,這種轉(zhuǎn)分化影響腫瘤細胞對靶向代謝藥物的響應(yīng)和療效,這暗示臨床上LKB1突變的肺腺癌有可能通過轉(zhuǎn)分化為肺鱗癌來逃脫某些靶向腫瘤代謝的藥物治療。

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