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免疫系統(tǒng)為啥不殺死癌細(xì)胞？

摘要：所以癌細(xì)胞的可怕之處不僅在于無限增殖，而且它在這個(gè)過程中形成了一個(gè)免疫抑制的微環(huán)境，攻擊性免疫細(xì)胞在這個(gè)環(huán)境中被各種機(jī)制抑制了免疫反應(yīng)而毫無作為。

看過菠蘿《和癌癥作斗爭》系列的人一定對免疫治療印象深刻吧，說這是癌癥治療的曙光和希望毫不為過。免疫治療是通過調(diào)節(jié)、改造人體自身的免疫系統(tǒng)來對抗消滅癌細(xì)胞，科學(xué)家早在幾十年前就認(rèn)識到了免疫系統(tǒng)可阻止癌癥的發(fā)展，但為何免疫療法直到最近才有突破，它本身又有怎樣的局限性?

“癌癥疫苗”

到底有沒有癌癥疫苗?

隨著對免疫系統(tǒng)認(rèn)識的不斷深入，疾病治療有了一系列的重大進(jìn)展。疫苗就是其中之一，很多威脅生命的、難治的疾病都是用疫苗得到了控制。疫苗的原理，是利用免疫系統(tǒng)可以針對某些特異的抗原(來自致病微生物或物質(zhì)的)，產(chǎn)生并且記住這種免疫反應(yīng)。

然而，在癌癥的預(yù)防和治療方面，癌癥疫苗卻很少出現(xiàn)。目前廣泛應(yīng)用的癌癥疫苗只有預(yù)防宮頸癌的HPV疫苗，但是這個(gè)疫苗針對的是HPV病毒，并不是癌細(xì)胞。針對癌細(xì)胞的疫苗，理論上是用癌細(xì)胞的特異蛋白來激活人體的免疫細(xì)胞進(jìn)而有效地殺死癌細(xì)胞。體外的實(shí)驗(yàn)結(jié)果看起來很令人振奮，可是一旦把疫苗或者免疫細(xì)胞打入體內(nèi)卻是沒有預(yù)期的效果(見菠蘿的《謀財(cái)不害命》一文)。

目前看來，有兩方面的原因。一是癌癥細(xì)胞太狡猾了，它脫離了束縛不停地突變，而疫苗是針對特定的蛋白才有效。所以一旦發(fā)生了蛋白突變，疫苗也就不能發(fā)揮作用。這就和流感病毒一樣，流感疫苗幾乎每年都要接種，因?yàn)榱鞲胁《驹诓粩嗤蛔儯郧按虻囊呙绮荒軕?yīng)付新的病毒。比起流感病毒，癌細(xì)胞的突變更難以把握和預(yù)期，每個(gè)癌癥病人體內(nèi)的突變都可能是不同的。更重要的是，哪怕有足夠的精力和財(cái)力設(shè)計(jì)出針對個(gè)體突變的疫苗，癌癥患者的免疫系統(tǒng)無法在疫苗的激發(fā)下產(chǎn)生正常的排異反應(yīng)。

免疫系統(tǒng)vs癌細(xì)胞

免疫系統(tǒng)為什么不能對癌細(xì)胞變異的蛋白做出反應(yīng)?

原因正是出在免疫系統(tǒng)自己身上。正常的人體其實(shí)一直都有突變的細(xì)胞，但他們被很好地控制清除掉，打個(gè)比方，就像一個(gè)正常的社會(huì)，只要警察局還工作，有幾個(gè)小偷搶劫犯并不會(huì)造成社會(huì)動(dòng)蕩。而腫瘤的形成就像是小偷擴(kuò)大規(guī)模，變成了有組織的黑社會(huì)，不僅如此，連警察也被拉入伙;而有了內(nèi)應(yīng)的犯罪組織，要想用原先的手段除掉那是很不容易了。

所以癌細(xì)胞的可怕之處不僅在于無限增殖，而且它在這個(gè)過程中形成了一個(gè)免疫抑制的微環(huán)境，攻擊性免疫細(xì)胞在這個(gè)環(huán)境中被各種機(jī)制抑制了免疫反應(yīng)而毫無作為。更甚之，一些免疫細(xì)胞也和癌細(xì)胞同流合污，幫助形成新的血管、掠奪資源以及促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到其他器官開辟新領(lǐng)地。

這個(gè)過程不是一蹴而就，而是經(jīng)過了三個(gè)階段。

第一個(gè)階段，細(xì)胞突變，免疫細(xì)胞識別突變的細(xì)胞，變異細(xì)胞被控制和消滅。體內(nèi)細(xì)胞突變有各種原因，一部分因?yàn)?a name='InnerLinkKeyWord' href='//m.coldnoir.com/yuer/beiyun/ysyc/' target='_blank'>遺傳了突變基因，另一部分因?yàn)榄h(huán)境中的致癌物質(zhì)，比如放射性照射、病毒感染、甚至是慢性炎癥。

第二階段，部分突變細(xì)胞逃脫了被消滅的命運(yùn)，從而進(jìn)入了和免疫系統(tǒng)頑強(qiáng)對抗的膠著時(shí)期。在大部分個(gè)體中，這個(gè)階段會(huì)占相當(dāng)長的一段時(shí)間，有些還可能是終身性的。在這一階段中，腫瘤雖然沒有被徹底消滅，但是它的生長是被免疫系統(tǒng)控制著。只是戰(zhàn)役沒有第一階段那么輕松，只要免疫系統(tǒng)的控制一旦弱了就會(huì)大量增殖。

第三個(gè)階段，腫瘤細(xì)胞通過新的突變和微環(huán)境的改變，成功逃離免疫系統(tǒng)的控制。腫瘤細(xì)胞自身也會(huì)有新的突變，通過自然選擇，其中對腫瘤細(xì)胞有利的突變(比如，能夠逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)控的突變)被保留下來。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞通過分泌各種細(xì)胞因子改變周圍的環(huán)境，使抗腫瘤的免疫細(xì)胞在這樣的環(huán)境中不能正常發(fā)揮功能。

副作用

免疫反應(yīng)的激活和抑制處于一個(gè)非常精妙的平衡。在人體的正常細(xì)胞中，這個(gè)平衡既能保證消滅感染的外來生物又不傷及自身。腫瘤細(xì)胞恰恰利用了這些免疫抑制機(jī)制，從而使抗腫瘤的免疫反應(yīng)無法被激活。這就是腫瘤細(xì)胞逃避免疫最精妙的地方：一切都是人體本身存在的機(jī)制。正因?yàn)槿绱?，抗腫瘤的免疫治療方案都可能會(huì)影響到正常的免疫反應(yīng)而有副作用。

例一、針對抑制免疫檢驗(yàn)點(diǎn)、降低免疫反應(yīng)門檻研發(fā)的兩種療法PD-1和CTLA-4，它們的抗體并沒有選擇性地降低免疫反應(yīng)的激活門檻，也就是說正常的免疫反應(yīng)也被過分激活，這樣很有可能導(dǎo)致自免疫疾病。特別是CTLA-4，因?yàn)楸磉_(dá)在重要的抗原遞呈細(xì)胞上，對正常的免疫反應(yīng)影響更大。

例二、針對癌細(xì)胞的特異性受體的免疫細(xì)胞(CAR-T)療法，除了有炎癥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，對于實(shí)體瘤的效果不如淋巴瘤這樣的松散細(xì)胞效果來得好，因?yàn)檫@些改造過的免疫細(xì)胞在抑制環(huán)境中并不能最大效用地發(fā)揮功能。

因此筆者認(rèn)為，探明和利用腫瘤細(xì)胞在微環(huán)境中的免疫抑制，才是釜底抽薪式的解決免疫療法缺陷的關(guān)鍵。

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