利于細胞不死的突變對腫瘤的發(fā)展至關重要，但加利福尼亞大學伯克利分校的新研究表明，成為不朽的過程比原來想象的更為復雜。

永生化的關鍵是一種稱為端粒酶的酶，可以使染色體在經(jīng)常分裂的細胞中保持健康。該酶延長染色體末端的帽或端粒，每個細胞分裂期間它們脫落。

當端粒太短時，端點相互粘連，細胞分裂時會造成破壞，大多數(shù)情況下會殺死細胞。20世紀80年代，加州大學伯克利分校的伊麗莎白·布萊克本（ElizabethBlackburn）和加州大學伯克利分校的卡羅爾·格里德（CarolGreider）和哈佛大學的約翰·索斯塔克（JohnSzostak）在染色體末端補充端粒酶及其作用，在2009年獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

由于端粒隨著細胞年齡的增長而縮短，科學家們認為，通常不會產(chǎn)生細胞的端粒酶，使得這些細胞無限期地保持長端粒，從而使癌細胞（從未老化）變得永生化。估計有90％的惡性腫瘤使用端粒酶實現(xiàn)永生，各種提出的癌癥治療都側(cè)重于降低腫瘤中端粒酶的產(chǎn)生。

新研究研究了使用基因組工程細胞在培養(yǎng)物中進行的永生化過程，并且隨著皮膚細胞從痣進化為惡性黑素瘤，這表明端粒酶在癌癥中起著更為復雜的作用。

資深作者DirkHockemeyer說：“我們的研究結果對于如何考慮將癌癥和端粒酶作為治療靶點的最早的過程有所了解，也意味著端粒生物學在癌癥發(fā)展的早期階段的作用已被極大地忽視。“我們在黑色素瘤中發(fā)現(xiàn)的其他癌癥類型很可能是正確的，這也就意味著人們會更加仔細地觀察早期端粒縮短作為癌癥的腫瘤抑制機制的作用。”結果將在8月17日在線報道為“科學”雜志的“第一版”出版物上出現(xiàn)。

從痣到癌癥

Hockemeyer及其加州大學伯克利分校的同事們與皮膚病理學家BorisBastian及其在UCSF的同事合作，發(fā)現(xiàn)永生化是一個兩步的過程，最初由端粒酶突變引起，但水平很低。該突變位于端粒酶基因上游的一個啟動子（稱為TERT），調(diào)節(jié)端粒酶產(chǎn)生多少。四年前，研究人員報告說，大約70％的惡性黑素瘤在TERT啟動子中具有相同的突變。

霍奇邁爾表示，TERT啟動子突變不能產(chǎn)生足夠的端粒末端使前癌細胞永生化，但會延緩正常的細胞衰老，允許更多的時間進行更多的端粒酶轉(zhuǎn)化。他懷疑端粒酶水平足以延長最短的端粒，但不能使它們長久健康。

如果細胞未能轉(zhuǎn)化端粒酶，它們也不能永生化，并且最終由短端粒死亡，因為染色體粘在一起，然后在細胞分裂時破碎。具有TERT啟動子突變的細胞更可能上調(diào)端粒酶，這使得盡管端粒末端短，但它們?nèi)阅芾^續(xù)生長。

然而，Hockemeyer說，端粒酶水平是邊緣的，導致存活的突變細胞中的一些未受保護的染色體末端，這可能導致突變和進一步腫瘤形成。

“在我們的論文之前，人們可以認為，在TERT啟動子中僅獲得這一個突變就足以使細胞永生化，任何時候發(fā)生這種情況的時候，端?？s短被取出，”霍克邁耶說。“我們顯示TERT啟動子突變不能立即足以阻止端?？s短。”

然而，仍然不清楚什么導致端粒酶的最終上調(diào)使細胞永生化。Hockemeyer說，它不可能是另一個突變，而是影響端粒酶基因表達的表觀遺傳變化，或轉(zhuǎn)錄因子或其他結合端粒酶基因上游啟動子的調(diào)節(jié)蛋白表達的變化。

“然而，我們有證據(jù)表明，第二步必須發(fā)生，第二步是由端粒起源于正在發(fā)生的端粒短缺，并且端?？赡芄δ苁д{(diào)并促使基因組不穩(wěn)定。”

雖然大多數(shù)癌癥似乎需要端粒酶變得不死，但只有約10％至20％的癌癥已知在端粒酶基因上游的啟動子中具有單核苷酸變化。然而，這些包括大約70％的黑素瘤和50％的所有肝和膀胱癌。

Hockemeyer說，支持TERT啟動子突變上調(diào)端粒酶的理論的證據(jù)一直是矛盾的：癌細胞傾向于具有短端粒的染色體，但具有更高水平的端粒酶，其應該產(chǎn)生更長的端粒。

根據(jù)新的理論，端粒在癌前期細胞中很短，因為端粒酶剛好足夠維持而不延長端粒。

“我們的發(fā)現(xiàn)調(diào)和了有關攜帶這些突變的癌癥的相互矛盾的信息，”霍克邁耶說。

該發(fā)現(xiàn)還解決了另一個最近的直覺性發(fā)現(xiàn)：端粒較短的人更能抵抗黑色素瘤。他說，原因是如果一個TERT啟動子突變會引起癌前病變-痣或痣-向黑色素瘤，那么在端粒短的人中，在細胞死亡之前死亡的機會會更大，才能調(diào)節(jié)端粒酶和使細胞永生化。

該研究還涉及從人多能干細胞分化的細胞工程化TERT啟動子突變。結果與在UCSF的HelenDiller家族綜合癌癥中心的患者中獲得的人類皮膚損傷中觀察到的進展相同，并在Bastian指導的臨床癌癥基因組學實驗室中進行研究檢查。