淋巴瘤是最常見(jiàn)的血液學(xué)惡性腫瘤，2013年，美國(guó)大約出現(xiàn)了79000名新病例。盡管患者的預(yù)后得到改善，但是復(fù)發(fā)仍然是常規(guī)細(xì)胞毒性療法的常見(jiàn)問(wèn)題。最近，很多引發(fā)細(xì)胞性活動(dòng)比如細(xì)胞凋亡，血管生成和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的基因和分子機(jī)制被更加清晰的描述出來(lái)。這些新的發(fā)現(xiàn)和高通量篩查技術(shù)的到來(lái)導(dǎo)致了很多靶向特定突變和/或解除對(duì)轉(zhuǎn)錄控制影響的化合物的發(fā)現(xiàn)。在本文中，研究者對(duì)引發(fā)淋巴瘤細(xì)胞進(jìn)程并代表了潛在治療靶點(diǎn)的基因和分子活動(dòng)進(jìn)行概述，并對(duì)其簡(jiǎn)潔的論述選擇生物標(biāo)記的預(yù)后意義.

【使用伊匹單抗靶向TCR活化】

T淋巴細(xì)胞對(duì)機(jī)體免疫具有重要作用，同時(shí)也在抗感染和腫瘤治療中扮演著重要的角色。當(dāng)抗原遞呈細(xì)胞和其主要組織相容性復(fù)合體（MHC）向T細(xì)胞受體遞呈腫瘤肽時(shí)，一系列連鎖的反應(yīng)將使APC表面的共刺激細(xì)胞受體CD28與B7分子相互活化。這種共同受體的相互作用是激活T細(xì)胞受體復(fù)合物必不可少的步驟，有助于T細(xì)胞發(fā)揮對(duì)癌癥細(xì)胞的免疫監(jiān)視功能。T細(xì)胞受體和共受體的活化也能導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞CTLA-4的上調(diào)，CTLA-4和CD28與B7發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合而防止T細(xì)胞活化。因此，在正常情況下，T細(xì)胞具有清除自身和非自身抗原的作用（如圖1A），而CTLA4實(shí)際上是T細(xì)胞這種細(xì)胞毒性的負(fù)調(diào)控因子。

伊匹單抗是以CTLA4為靶向的人源性單抗，其作用是清除阻礙T細(xì)胞增殖的因素，使免疫系統(tǒng)產(chǎn)生清除腫瘤肽的反應(yīng)。在黑色素瘤和前列腺癌中，這種免疫療法延長(zhǎng)了患者的緩解時(shí)間，因而促使研究者使用這種療法對(duì)包括淋巴瘤在內(nèi)的其他腫瘤進(jìn)行治療。在對(duì)難治性、復(fù)發(fā)性非霍奇金淋巴瘤的一期臨床研究中，患者對(duì)3mg/kg的伊匹單抗耐受性好，使用該療法的患者，緩解期延長(zhǎng)19-31個(gè)月。進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植的患者似乎對(duì)該藥也有較好的耐受性，因?yàn)樵撍幉](méi)有增加移植物抗宿主病的發(fā)生。這樣令人興奮的研究結(jié)果，促使研究者將該藥與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用于淋巴瘤患者的治療中。

【淋巴瘤的表觀遺傳學(xué)修飾】

乙?；徒M蛋白去乙酰化酶抑制劑

組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的組蛋白乙酰化在人類(lèi)基因轉(zhuǎn)錄方面扮演重要角色。乙酰化不僅調(diào)節(jié)基于蛋白質(zhì)的組蛋白DNA核心轉(zhuǎn)錄，也調(diào)節(jié)非組蛋白的轉(zhuǎn)錄，如p53、c-myc、NF-κB、STAT3和HSP的轉(zhuǎn)錄，這些蛋白也是細(xì)胞完成復(fù)雜的生物學(xué)功能所必須的蛋白。由于異常的乙?；图谆窃S多淋巴瘤的重要標(biāo)志，以組蛋白去乙?；笧榘邢虻闹委熕幬飳⒂兄诨謴?fù)患者異常的表觀遺傳學(xué)。臨床前研究已經(jīng)表明，組蛋白去乙?；敢种苿┛梢哉T導(dǎo)細(xì)胞凋亡和周期阻滯，并且增強(qiáng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞對(duì)淋巴瘤細(xì)胞的殺傷。這些體內(nèi)外令人振奮的研究結(jié)果，促使了一些I/II期臨床研究的進(jìn)行，目前已經(jīng)有兩種組蛋白去乙?；敢种苿┍慌鷾?zhǔn)應(yīng)用于皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的治療。

在一項(xiàng)促成FDA批準(zhǔn)伏立諾他用于皮膚T細(xì)胞淋巴瘤治療的臨床研究中，伏立諾他以400mg/天的劑量應(yīng)用于至少兩次治療失敗的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤患者。在這項(xiàng)研究中，單用伏立諾他的總緩解率為30%，中位進(jìn)展時(shí)間大于6個(gè)月，中位緩解時(shí)間大約為5.5個(gè)月。

另外一種被FDA批準(zhǔn)的組蛋白去乙?；敢种苿〧K288，其使用者的總緩解率大于30%，其中，r/r外周T細(xì)胞淋巴瘤和皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的中位緩解時(shí)間為13.7個(gè)月。雖然最初的研究開(kāi)始于T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，但后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，高度的組蛋白去乙酰化也發(fā)生于B細(xì)胞淋巴瘤。例如，兩種口服的組蛋白去乙?；敢种苿号帘人舅蚆ocetinostat，使r/r霍奇金淋巴瘤的緩解率達(dá)到了27-35%。同時(shí)，也有越來(lái)越多的證據(jù)表明，組蛋白去乙?；敢种苿┠芘c其他藥物協(xié)同作用，改善不同類(lèi)型淋巴瘤患者的預(yù)后。

甲基化作用&甲基化藥物

腫瘤抑癌基因啟動(dòng)區(qū)CpG（連接胞嘧啶和鳥(niǎo)嘌呤的磷酸二酯鍵）島的甲基化藥物可導(dǎo)致控制細(xì)胞周期的功能蛋白降低，誘導(dǎo)惡性淋巴細(xì)胞的增殖。甲基化藥物（HMA），比如阿扎胞苷和地西他濱，通過(guò)減少DNA甲基化，使沉默腫瘤抑癌基因恢復(fù)或抑制影響腫瘤發(fā)生的原癌基因。HMAs還可以通過(guò)使調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)的TGF-β蛋白啟動(dòng)區(qū)甲基化，使淋巴細(xì)胞對(duì)化學(xué)療法療效敏感。這些結(jié)果促進(jìn)了阿扎胞苷預(yù)激之后用R-CHOP治療新診斷DLBCL的I期研究。這一聯(lián)合療法耐受性良好，完全緩解率高（91%）。

在另一項(xiàng)不同I期研究中，地西他濱顯示對(duì)疾病穩(wěn)定性有輕度活性，沒(méi)有任何的CRs或PRs，而且缺乏治療后甲基化模式的可識(shí)別改變。盡管HMAs治療淋巴瘤的準(zhǔn)確機(jī)制和最佳劑量需要進(jìn)一步闡明，但是它們的使用受正在進(jìn)行的研究支配。HMA的真正實(shí)用性可能依賴(lài)于與其它藥物的聯(lián)合，比如蛋白酶體抑制劑或HIDACi（2-丙基戊酸鈉），當(dāng)前研究正在評(píng)估其療效。