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學(xué)霸患者遇上“最難癌癥”:看她如何征服罕見副作用,實現(xiàn)抗癌大逆轉(zhuǎn)!

2018-02-09 來源:咚咚癌友圈  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:PD-1的治療需要密切關(guān)注甲狀腺功能,當(dāng)甲亢癥狀尚輕時盡早嘗試單用β受體阻斷藥。

 遭遇PD-1副作用,腫標(biāo)大幅下降!

 
大家好,本人是癌癥家屬。母親晚期肝內(nèi)肝細(xì)胞膽管細(xì)胞混合癌,穿刺結(jié)果是低分化癌,PD-L1+30%,KI67+60%。目前用了4次PD-1抗體治療尚未做影像學(xué)評估,不過腫瘤標(biāo)志物CA199從3000下降到42,癌胚抗原等恢復(fù)到正常水平,體感有好轉(zhuǎn)。經(jīng)歷過一次免疫治療誘發(fā)的甲亢,現(xiàn)在剛剛轉(zhuǎn)為甲減。
 
甲亢:甲狀腺功能亢進(jìn)的簡稱,Hyperthyroidism,文獻(xiàn)中認(rèn)為等同于甲狀腺毒癥Thyrotoxicosis。
 
甲減:甲狀腺功能減退的簡稱,Hypothyroidism。
 
今天想通過我們的親身經(jīng)歷給大家普及一下這個比較常見但容易被忽視,并在治療上應(yīng)有別于單純甲亢的疾病。
 
PD-1出現(xiàn)甲亢的概率以及原因
 
PD-1藥物在推薦劑量使用下導(dǎo)致甲狀腺功相關(guān)的免疫副作用是9%-17%[1,2]。其中甲減遠(yuǎn)高于甲亢。
 
在一個99位患者使用PD-1藥物的統(tǒng)計中,出現(xiàn)甲狀腺相關(guān)的免疫副作用有17例。其中12位甲減,3位甲亢,另外3位首先出現(xiàn)甲減之后好轉(zhuǎn)。雖然表面看來甲減概率遠(yuǎn)高于甲亢,但其中有9位甲減患者是先發(fā)甲亢而隨后轉(zhuǎn)為甲減的。所以PD-1使用患者出現(xiàn)甲亢的概率有12%之高[2]。而在另一項PD-1和CTLA4聯(lián)用的報告中甚至出現(xiàn)100%甲亢以及其中89%隨后轉(zhuǎn)為甲減[3]。免疫治療中這么高概率的一過性甲減是怎么回事呢?
 
甲狀腺炎(InflammatoryThyroiditis)是PD-1治療中所出現(xiàn)甲亢和甲減的主要原因,在影像學(xué)表現(xiàn)為PET-CT中18FDG增強[2]。甲狀腺激素大多數(shù)是儲備在甲狀腺體中的,當(dāng)PD-1武裝的免疫細(xì)胞攻擊甲狀腺后導(dǎo)致甲狀腺受損,大量的甲狀腺激素將涌入血液中,從而顯現(xiàn)出甲亢的癥狀。但是當(dāng)這種破壞結(jié)束之后,甲狀腺激素的倉庫造成了永久性損傷,可以釋放到血液中的就不夠了,于是變成了甲減。
 
PD-1導(dǎo)致的甲亢的癥狀
 
甲亢癥狀一般出現(xiàn)在用藥12周左右或之后,但最早可出現(xiàn)在2-4周[4]。對我媽媽來說,她最早出現(xiàn)的是精神狀態(tài)的改變,第一次用藥后第二周就很明顯了。簡單說來是像完全變了一個人,非常接近嚴(yán)重抑郁和消極的狀態(tài),極易哭,話不投機(jī)就激動或者悲傷,有嚴(yán)重的失眠。讓我一度懷疑是不是因為癌癥病情導(dǎo)致抑郁了。
 
順便說一下,不少晚期癌癥病人嚴(yán)重抑郁,我們家屬也需要關(guān)注他們心理,除了關(guān)心以外,其實心理咨詢和用藥都可以考慮。有時候看看同樣嚴(yán)重病情的病人,心態(tài)好的效果都可能好一些。其實這也是我寫這篇文章的一個原因。雖然大家總是說生病脾氣會變差,尤其是這么重的病,要多忍忍。但是我們家屬不要忽略了脾氣差背后的原因,究竟是心理問題還是需要藥物治療的器質(zhì)改變。
 
甲亢的癥狀除了情緒方面,更重要的是生理方面的改變。對普通的甲亢病人相對比較好辨別:主要包括肌肉無力,心動過速或異常,失眠,手抖,頻繁如廁,體重減輕[5]。但是在癌癥晚期病人身上,我們可能會忽視這些信號,誤認(rèn)為是腫瘤消耗。
 
相比比較容易觀察的可能是心跳加快。在發(fā)現(xiàn)我媽媽心跳過快之后,我們就讓她二十四小時帶著心率表。一夜之后我們驚呆了,我媽媽靜息心跳(睡著時)當(dāng)時有105。什么概念?我們健康人快走時的心跳差不多是105,想象下一個高代謝的腫瘤患者吃的不多還每天24小時無休一直快走或者慢跑,還是很危險的。
 
甲狀腺功能測試必要性以及讀懂報告
 
在K藥的某些臨床試驗中,廠商有要求在患者使用之前測甲狀腺功能,并在之后跟其他常規(guī)檢查的項目一起測。O藥甲狀腺副作用僅略低于K藥,不太清楚有沒有類似要求。大多數(shù)PD-1治療導(dǎo)致的是原發(fā)性的甲狀腺功能失常,但有甲亢/甲減病史可能會讓患者有更高的概率在治療中復(fù)發(fā)。有文章認(rèn)為家族中有甲狀腺功能障礙的患者有更高的可能性在PD-1治療中患病。家屬可能需要在用藥前提醒醫(yī)生這一類有誘因并在隨后治療過程中密切關(guān)注。
 
甲狀腺功能測試很方便,只需要抽血就可以檢查了。甲狀腺功能報告包括甲狀腺激素:T3,T4;血清游離甲狀腺素:FT3,F(xiàn)T4,以及促甲狀腺激素(TSH)。血液中T3,T4主要由甲狀腺分泌,99%以上與有些特定蛋白結(jié)合儲存并沒有活性,僅少數(shù)為有活性的有游離狀態(tài)的FT3和FT4,作用于靶器官發(fā)揮作用。而FT4又比FT3更能反應(yīng)甲狀腺功能。TSH的功能是參與調(diào)節(jié)甲狀腺激素的生成和分泌。當(dāng)甲狀腺激素過多時會產(chǎn)生負(fù)反饋,導(dǎo)致TSH下降,反之亦然。所以,在臨床上,當(dāng)TSH下降低于參考范圍,且伴有FT4和/或FT3高于參考范圍,就可以被定義為甲亢了[2]。
 
需要注意的是,TSH偏低的甲減癥狀也有可能是PD-1誘發(fā)的垂體炎導(dǎo)致的。后者除了甲減癥狀,還會伴腎上腺皮質(zhì)功能低下。雖然概率比較小但仍需注意區(qū)分。另外我母親在PD-1使用前FT4也有略升高,可能跟增強CT中使用大量的碘有關(guān)。
 
PD-1相關(guān)甲亢的治療的過程以及一些建議
 
對于普通的甲亢,一般選擇使用抗甲狀腺藥物,在我國有甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶兩種。前者副作用小,后者起效快但會導(dǎo)致肝損甚至肝衰死亡,2009年美國FDA就警告過。除了甲亢危象,懷孕前和妊娠早期,一般優(yōu)先選擇甲巰咪唑。用藥減藥停藥需要咨詢內(nèi)分泌科醫(yī)生,不可以自己調(diào)整,不然很容易反彈。甲亢導(dǎo)致心跳加快是因為大量的甲狀腺激素作用于心臟上的β受體。如果心跳特別快可能會聯(lián)用β受體阻斷藥減少甲狀腺激素對心臟的影響。
 
對于有同時化療癌癥病人,需要特別注意的是抗甲狀腺藥物都有白細(xì)胞減少,肝功能損害的副作用,極少數(shù)會出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏。PD-1誘發(fā)的甲亢尚未有標(biāo)準(zhǔn)的治療準(zhǔn)則[4]。當(dāng)PD-1誘發(fā)甲亢后,應(yīng)該考慮當(dāng)作一過性甲亢來治療。因此有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)該避免使用亢甲狀腺藥物,單用β受體阻斷藥以減少甲減的發(fā)生[4]。文中兩位患者的FT4都在50左右,使用甲巰咪唑30mg/天后立刻緩解。我母親可能開始用β受體阻斷藥(琥珀酸美托洛爾緩釋片,47.5mg/天)的時間有點晚,4天后靜息心跳還是高達(dá)103,人相當(dāng)疲憊和消瘦,F(xiàn)T4也高達(dá)140。
 
于是沒辦法,我們開始使用甲巰咪唑(50mg/天)。因為是摸索甲亢藥物劑量,每半周測一次甲功,大概兩周恢復(fù)正常。文中之前提到FT4在50左右的兩個病人也是在用甲巰咪唑(30mg/天)后兩周恢復(fù)的。然后慢慢減少直到停用美托洛爾和甲巰咪唑。停藥一周后她果然轉(zhuǎn)成甲減,目前服用優(yōu)甲樂,但是相對別的irAEs,這個至少是相對沒那么危險的副反應(yīng)。
 
所以結(jié)合我母親的案例,我覺得應(yīng)該PD-1的治療需要密切關(guān)注甲狀腺功能,當(dāng)甲亢癥狀尚輕時盡早嘗試單用β受體阻斷藥。如果進(jìn)行到非常嚴(yán)重時可能需要咨詢內(nèi)分泌醫(yī)生,酌情小劑量使用甲巰咪唑控制。
 
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