生長(zhǎng)激素（growthhormone，GH）由腦垂體前葉分泌的一種非糖基化蛋白質(zhì)激素，主要生理功能是刺激代謝、促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和脂肪降解，整體表現(xiàn)為促進(jìn)組織、器官、骨骼和整個(gè)身體的生長(zhǎng)發(fā)育，是人出生后促進(jìn)生長(zhǎng)的最主要激素之一。重組人生長(zhǎng)激素（recombinanthumangrowthhormone，rhGH）與天然人類(lèi)生長(zhǎng)激素的分子結(jié)構(gòu)及性質(zhì)完全相同，目前主要用于青少年矮小癥、外科術(shù)后和重癥燒傷、心衰、慢性腎衰、慢性肝損傷、慢性阻塞性肺疾病等方面。
1.晚期荷瘤患者異常代謝亟需有效干預(yù)方法
腫瘤組織“活躍生存”、荷瘤機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)、術(shù)后并發(fā)癥和化放療等致腫瘤內(nèi)科臨床下列現(xiàn)象普遍發(fā)生：患者機(jī)體能耗增加明顯，內(nèi)臟蛋白消耗增加，蛋白合成率下降分解率升高，葡萄糖利用障礙，脂肪分解加快。疾病本身及治療副反應(yīng)抑制患者營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入和吸收，并加重患者機(jī)體的應(yīng)激狀態(tài)，機(jī)體因此處于熱量營(yíng)養(yǎng)素消耗明顯增加而攝入反而減少的異常代謝狀態(tài)；化放療、惡性機(jī)械性腸梗阻、重度營(yíng)養(yǎng)不良、長(zhǎng)期腸外營(yíng)養(yǎng)均可損害腸屏障功能，腸粘膜過(guò)多吸收內(nèi)毒素引起炎癥激活及細(xì)胞介質(zhì)釋放,致全身炎癥反應(yīng)綜合征、多器官功能障礙；惡性疾病本身、營(yíng)養(yǎng)不良及抗腫瘤化放療均加劇機(jī)體免疫功能的損害。40%-60%患者的死亡與之直接相關(guān)，是惡性腫瘤患者的主要死因。
有效的代謝干預(yù)治療能明顯改善宿主代謝狀態(tài)，為機(jī)體提供耐受化療的基礎(chǔ)，提高治療成功率。有效化療總會(huì)伴隨病情好轉(zhuǎn),并帶來(lái)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)改善。二十余年腫瘤內(nèi)科營(yíng)養(yǎng)治療的臨床實(shí)踐使我們清晰地認(rèn)識(shí)到，有效改善晚期荷瘤患者異常代謝狀態(tài)，是提高晚期患者化療效果重要途徑，腫瘤內(nèi)科臨床迫切需要探尋有效的促合成代謝治療方法。
重組人生長(zhǎng)激素作用于肝細(xì)胞膜上的生長(zhǎng)激素受體(growthhormonereceptor,GHR)產(chǎn)生生長(zhǎng)介素如
胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)增加細(xì)胞生長(zhǎng)速度,促全身組織細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖；促蛋白質(zhì)合成,減少蛋白質(zhì)分解,維持氮平衡,增加脂肪氧化分解,增加糖異生,提高糖利用及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)換率,增加腸道對(duì)鈣和磷的吸收;促
骨髓細(xì)胞成熟、刺激吞噬細(xì)胞遷移觸發(fā)吞噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子、提高調(diào)理素活性,刺激B細(xì)胞產(chǎn)生免疫
球蛋白等,增強(qiáng)機(jī)體免疫防御功能。腸上皮細(xì)胞表面有豐富的GHR和IGF受體表達(dá),生長(zhǎng)激素本身或是通過(guò)IGF促進(jìn)黏膜上皮細(xì)胞的增生,提高腸黏膜細(xì)胞活性,增加其對(duì)營(yíng)養(yǎng)素的攝取和利用,促腸黏膜損傷修復(fù)[1]。研究表明，荷瘤機(jī)體和/或腫瘤組織產(chǎn)生TNF、IL－1、IL－6等多種促炎癥因子，而這些多因子的負(fù)面效應(yīng)又強(qiáng)力抑制白蛋白mRNA表達(dá)，激活營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)分解代謝，產(chǎn)生低白蛋白血癥，rhGH則還可在多因子水平抑制機(jī)體炎性過(guò)度反應(yīng)。因此，腫瘤內(nèi)科臨床糾正晚期荷瘤患者不良代謝狀態(tài)不應(yīng)輕易放棄對(duì)rhGH代謝調(diào)理的選擇。不過(guò)，rhGH腫瘤細(xì)胞作用及機(jī)制并不明確，認(rèn)真審視r(shí)hGH腫瘤相關(guān)安全性十分必要。
2.rhGH加劇腫瘤不良生物特性的作用仍不明晰
rhGH提高血清IGF-Ⅰ水平,而IGF-Ⅰ是有絲分裂原,具抗凋亡、促腫瘤發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移作用，因此，rhGH有可能加劇腫瘤細(xì)胞惡性生物學(xué)行為[2]。但是，相關(guān)研究結(jié)論并不一致甚至大相徑庭，多數(shù)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)并未發(fā)現(xiàn)rhGH體內(nèi)刺激腫瘤生長(zhǎng)證據(jù)。WangZ等人[3]研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加與GH有關(guān)，阻滯GH信號(hào)傳導(dǎo)能顯著抑制前列腺癌發(fā)生。陳嘉勇等[4]研究表明rhGH體外對(duì)人胃、直腸癌細(xì)胞增生分裂并無(wú)促進(jìn)作用，LiangDM[5]研究結(jié)果，rhGH動(dòng)物體內(nèi)未促人胃癌細(xì)胞增生分裂。因上調(diào)鼠生長(zhǎng)激素分泌量的生理學(xué)刺激不能促小鼠荷瘤生長(zhǎng)，卻顯著改善小鼠營(yíng)養(yǎng)狀況，KhanAS等認(rèn)為使用rhGH是一種治療人類(lèi)癌性惡病質(zhì)的適合方法，值得深入探討[6]。臨床研究顯示，應(yīng)用消化道腫瘤根治術(shù)后患者臨床短期應(yīng)用rhGH，不增加腫瘤復(fù)發(fā)危險(xiǎn)[7]，將rhGH聯(lián)合腸外營(yíng)養(yǎng)用于原發(fā)性肝癌根治術(shù)后，可促進(jìn)術(shù)后集體恢復(fù)卻未對(duì)患者中位無(wú)瘤生存期及長(zhǎng)期無(wú)瘤生存率產(chǎn)生明顯影響[8]。顯然，非負(fù)載腫瘤病灶情況下短時(shí)間應(yīng)用rhGH的腫瘤相關(guān)安全性可能存在。同時(shí)，越來(lái)越多的證據(jù)表明長(zhǎng)期的GH替代治療并不促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，長(zhǎng)期使用rhGH垂體減退癥患者罹患惡性腫瘤可能性并未明顯增高[9]。迄今為止尚未找到GH-IGF-1致人類(lèi)腫瘤發(fā)生的直接確切證據(jù)。未見(jiàn)荷瘤患者臨床應(yīng)用rhGH的研究報(bào)道。
3.惡性腫瘤組織GHR表達(dá)與rhGH促腫瘤生長(zhǎng)
GH發(fā)揮效應(yīng)需要依賴(lài)GH-GHR-IGF-1軸有關(guān)。生理?xiàng)l件下，GH首先與體細(xì)胞表面GHR結(jié)合，再由受體介導(dǎo)激發(fā)系列生化反應(yīng)和啟動(dòng)目標(biāo)基因轉(zhuǎn)錄，其中IGF-1基因最重要目標(biāo)基因。Swanson[10]等采用GH基因突變SD大鼠，GH不能與GHR正常結(jié)合,致癌物N-甲基-N-亞硝脲致實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組大鼠腫瘤發(fā)生出現(xiàn)明顯差別,為GH與GHR結(jié)合后才能促發(fā)腫瘤提供直接證據(jù)。Dagnaes-Hanse等[11]將COLO205裸鼠用GHR拮抗劑（封閉GHR）治療后血清IGF-I和IGFBP-3水平下降，細(xì)胞凋亡增加，腫瘤體積縮小質(zhì)量減輕。ZhangX等[12]制作阻斷GH信號(hào)傳導(dǎo)的TAg/GHR-/-組和GH信號(hào)正常傳遞的TAg/GHR+/+組小鼠
遺傳模型，，結(jié)果TAg/GHR-/-組小鼠乳腺癌潛伏期明顯延長(zhǎng)。這一現(xiàn)象的關(guān)鍵也是通過(guò)阻斷GHR信號(hào)傳導(dǎo)。GH和IGF-1能夠促進(jìn)人乳腺癌細(xì)胞株MCF7在無(wú)血清條件中生長(zhǎng)，并保護(hù)細(xì)胞免受多柔比星細(xì)胞毒效應(yīng)的影響。運(yùn)用IGF-1受體抗體阻斷后仍觀(guān)察到GH促增殖效應(yīng)，而使用GHR受體拮抗劑培維索孟卻使其促增殖效應(yīng)消失，說(shuō)明GH這一效應(yīng)是直接發(fā)揮作用,并沒(méi)有IGF-1介導(dǎo)。因而，GHR是GH/rhGH發(fā)揮促細(xì)胞增殖效應(yīng)重要環(huán)節(jié)[13]。BidoseeM等[14]人前列腺癌細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，可通過(guò)GH及生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)GHR不同亞型基因表達(dá)及其與GH結(jié)合能力，調(diào)控GHR表達(dá)極可能成為減緩甚至阻止前列腺癌進(jìn)展新治療靶點(diǎn)。rhGH與GHR胞外結(jié)構(gòu)結(jié)合是引發(fā)下游信號(hào)通路關(guān)鍵步驟。rhGH誘導(dǎo)使GHR發(fā)生構(gòu)象變化，形成GHR-JAK2-IGF-1R復(fù)合物，導(dǎo)致下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活化。JAK2的激活被認(rèn)為是GH信號(hào)傳遞的關(guān)鍵步驟，緊接著JAK2引導(dǎo)轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)激活物STATs(特別是STAT1、STAT3和STAT5)和有絲分裂原激活蛋白激酶(MAPK)磷酸化，后者隨即進(jìn)入胞核,啟動(dòng)GH目標(biāo)基因轉(zhuǎn)錄[15]。幾乎所有的下游信號(hào)途徑都是經(jīng)過(guò)JAK2誘導(dǎo)的。
GHR基因是第一個(gè)證明與生長(zhǎng)有關(guān)的基因，rhGH調(diào)節(jié)軀體生長(zhǎng)，底物代謝和身體組成是通過(guò)GHR發(fā)揮作用。為此，作者課題組針對(duì)16株人消化系惡性腫瘤細(xì)胞（包括人胃癌、肝癌細(xì)胞各6株，食管癌、結(jié)腸癌各2株）和小鼠前胃癌細(xì)胞株，圍繞rhGH體外體內(nèi)環(huán)境干預(yù)與腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡抑制、血管生成及腫瘤細(xì)胞膜表面GHR密度和結(jié)合力變化關(guān)系進(jìn)行系統(tǒng)觀(guān)察探索。研究發(fā)現(xiàn)，不同人腫瘤細(xì)胞株表面GHR狀態(tài)存在差異，體內(nèi)外環(huán)境下rhGH可通過(guò)顯著上調(diào)GHR/JAK2/STAT3通路表達(dá)，促多種過(guò)表達(dá)GHR人消化系腫瘤細(xì)胞增殖，抑制其凋亡，提高其GHR表達(dá)和rhGH結(jié)合位點(diǎn)，并促其過(guò)量表達(dá)VEGFmRNA/蛋白，卻未對(duì)不表達(dá)/弱表達(dá)GHR人腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生上述任何影響[16、17]。
4.GH-IGF-1軸與人類(lèi)腫瘤聯(lián)系尚不確切
GH-IGF-1軸的基本生理功能是刺激所有機(jī)體組織的發(fā)育，增加體細(xì)胞體積和數(shù)目，影響幾乎所有組織類(lèi)型，包括骨、軟骨、脂肪組織、肌肉組織、腦組織以及免疫系統(tǒng)、造血系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)。IGF-1以腫瘤細(xì)胞自分泌和旁分泌方式產(chǎn)生,在腫瘤病灶局部發(fā)揮作用?，F(xiàn)有證據(jù)的確足夠提示IGF-1與人類(lèi)腫瘤發(fā)生發(fā)展存在聯(lián)系。在人結(jié)直腸癌細(xì)胞、人前列腺癌、乳腺癌及兒童肉瘤模型研究中發(fā)現(xiàn)，IGF-1很可能與人惡性腫瘤形成、增殖加速、浸潤(rùn)和血管生成以及轉(zhuǎn)移等不良生物學(xué)特性有關(guān)[18-22]。IGFBP-3是IGF-1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,血清中約90%的IGF-I與IGFBP-3緊密結(jié)合,IGFBP-3相對(duì)濃度影響血清及腫瘤組織中IGF-I水平。IGFBP-3不僅阻止IGF-I與其受體結(jié)合，本身還具有促腫瘤細(xì)胞凋亡作用,因此，IGFBP-3是通過(guò)IGF依賴(lài)或非依賴(lài)機(jī)制發(fā)揮抑制IGF-I的效應(yīng)[23]，IGF-1與IGFBP-3表達(dá)水平通常情況下保持平衡，即使外源性rhGH刺激，也會(huì)造成IGF-I、IGFBP-3表達(dá)的同時(shí)提升。但是，IGFBP-3與惡性腫瘤的相關(guān)性報(bào)道并不一致，顯示其復(fù)雜性的特點(diǎn)。
GH對(duì)腫瘤發(fā)生的作用被肢端肥大的事實(shí)所否定。這類(lèi)病人的癌癥發(fā)生率并未明顯增加，而且生長(zhǎng)激素轉(zhuǎn)基因鼠雖有高水平IGF-1但并未發(fā)生前列腺癌、乳腺癌或結(jié)腸癌。目前尚無(wú)臨床試驗(yàn)證實(shí),短期應(yīng)用rhGH促腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。甚至有研究報(bào)道,胃腸惡性腫瘤病人使用rhGH,延長(zhǎng)無(wú)病生存期,Tacke等對(duì)胃腸道腺癌病人手術(shù)根治切除后隨訪(fǎng)5年期間,rhGH高劑量治療組病人復(fù)發(fā)率35%,安慰劑組44%復(fù)發(fā)。認(rèn)為rhGH促病人合成代謝益處可能比其刺激腫瘤細(xì)胞效應(yīng)更為重要[24]。腫瘤病人處于高分解代謝的應(yīng)激狀態(tài)，GH/IGF-1軸受到干擾，其中也與多種合成代謝激素,如生長(zhǎng)激素、IGF-1的分泌減少和對(duì)其反應(yīng)降低有關(guān)，rhGH和IGF-1都具維持蛋白合成率的合成代謝效應(yīng)。同時(shí)，營(yíng)養(yǎng)不良可導(dǎo)致IGF-1血清水平的顯著下降,給予生長(zhǎng)激素能通過(guò)刺激肝臟合成和分泌IGF-1而提高循環(huán)中的IGF-1水平。
5.基于GHR表達(dá)狀態(tài)rhGH個(gè)體化應(yīng)用的可能性或許存在
rhGH在體內(nèi)作用腫瘤細(xì)胞方式首先與腫瘤細(xì)胞膜表面的GHR結(jié)合，激活JAK2，引導(dǎo)STATs、MAPK和PI3K等磷酸化，促腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡抑制及血管生成因子過(guò)量分泌。rhGH局部病灶組織加劇腫瘤不良生物效應(yīng)途徑應(yīng)為下列三種：①表達(dá)GHR腫瘤細(xì)胞與rhGH結(jié)合后，自分泌IGF-1，促其增殖；②非IGF-1介導(dǎo)，rhGH直接促表達(dá)GHR腫瘤細(xì)胞增殖；③表達(dá)GHR體細(xì)胞包括肝臟細(xì)胞等與rhGH結(jié)合后，自分泌產(chǎn)生IGF-1，然后IGF-1以無(wú)生物活性的結(jié)合狀態(tài)經(jīng)血液循環(huán)至腫瘤組織，重新游離后再與腫瘤細(xì)胞IGF-1受體結(jié)合發(fā)揮作用。顯然，腫瘤細(xì)胞膜表面不表達(dá)GHR則意味第①、②方式天然封閉，腫瘤細(xì)胞無(wú)法得到rhGH促生長(zhǎng)刺激信號(hào)。而rhGH導(dǎo)致血清IGF-1升高卻與腫瘤發(fā)生并無(wú)關(guān)聯(lián)，第③方式應(yīng)該不是rhGH干預(yù)腫瘤細(xì)胞主要途徑[25]。前述諸多研究證據(jù)也證實(shí)了這一點(diǎn)，在不表達(dá)或弱表達(dá)GHR惡性腫瘤組織的患者臨床應(yīng)用rhGH可能存在腫瘤相關(guān)安全性。再則，血清IGF-1水平與rhGH存在劑量依賴(lài)關(guān)系,短期低劑量應(yīng)用rhGH難以有效地促血清IGF-1水平增高,卻可明顯改善正氮平衡。rhGH治療促氮平衡可能并不依賴(lài)血清IGF-1水平。
腫瘤組織GHR表達(dá)程度存在不同。課題組采用免疫組化法研究100例胃癌術(shù)后組織標(biāo)本，其中45例不表達(dá)GHR蛋白，另外55例的GHR表達(dá)程度也不一致，其中38例僅為低中度表達(dá)。人肝癌組織GHRmRNA水平較癌旁正常肝組織明顯降低[26]。正常和腫瘤乳房組織都表達(dá)GHR，卻存在差異。正常組織增殖期伴隨著黃體酮刺激乳房上皮細(xì)胞增生，GH和GHR水平上調(diào)。乳腺癌組織GH和GHR雖有表達(dá)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)GHR惡性腫瘤組織表達(dá)低下，有別于良性腫瘤[27]。但也有一些惡性腫瘤組織GHR過(guò)表達(dá)率升高，結(jié)腸直腸癌組織GHR過(guò)表達(dá)率81%[28]。
總之，rhGH可改善機(jī)體營(yíng)養(yǎng)不良和惡病質(zhì)狀態(tài),提高腫瘤化療耐受性,提高機(jī)體免疫功能，臨床長(zhǎng)期大量應(yīng)用rhGH與實(shí)體瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、復(fù)發(fā)，增加腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移潛能之間的聯(lián)系仍沒(méi)有被明確。出于促合成代謝為目的的最小有效劑量rhGH非長(zhǎng)期期應(yīng)用，治療腫瘤組織不表達(dá)GHR的荷瘤患者，目前研究證據(jù)顯示，在有效糾正負(fù)氮平衡的同時(shí)其腫瘤相關(guān)安全性可能較好，進(jìn)一步系統(tǒng)地深入研究是非常需要和必要的。
健客－國(guó)家藥監(jiān)局認(rèn)證的合法網(wǎng)上藥店，致力于打造優(yōu)質(zhì)、低價(jià)、便捷的網(wǎng)上藥店和做最值得信賴(lài)的智慧健康服務(wù)平臺(tái)
關(guān)于健客 ｜
聯(lián)系我們
