生長(zhǎng)激素(hGH)是調(diào)控人出生后生長(zhǎng)發(fā)育和新陳代謝的重要物質(zhì)，重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)已用于治療充血性心力衰竭、重癥顱腦損傷、嚴(yán)重?zé)齻?、急性胰腺炎、多發(fā)性肌炎、腸外瘺、肝硬化低蛋白血癥、骨質(zhì)疏松癥、慢阻肺[1]等疾病。但對(duì)于腫瘤的發(fā)生發(fā)展及臨床應(yīng)用等方面爭(zhēng)議較多，我們針對(duì)hGH在胃腸癌中的作用簡(jiǎn)要作一綜述。
1hGH亞型及生理功能
主要的亞型包括22kDhGH、20kDhGH、17kDhGH和5kDhGH等四種[2]。22kDhGH在人體內(nèi)是含量最多的、最主要的生長(zhǎng)激素，約占垂體hGH的70％～75％，占血液循環(huán)hGH的43％；主要生理功能包括三個(gè)方面，一是促生長(zhǎng)作用，特別是促進(jìn)骨、軟骨和組織的生長(zhǎng)。二是代謝調(diào)節(jié)作用，即促進(jìn)細(xì)胞對(duì)氨基酸的攝取、加速蛋白質(zhì)和膠原的合成、促進(jìn)脂肪分解，增加和抑制葡萄糖的氧化等。三是調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，影響B(tài)細(xì)胞的發(fā)育和功能，增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷活性等[3]。20kDhGH和22kDhGH相似的分子結(jié)構(gòu)以及功能，對(duì)代謝的影響和22kDhGH相當(dāng)，5kDhGH和17kDhGH具有調(diào)節(jié)體內(nèi)糖代謝平衡的生理功能。
2hGH及受體與胃腸癌
2.1hGH受體(GrowthHormoneReceptor，hGHR)
hGH屬蛋白質(zhì)激素，與分布于組織細(xì)胞表面的hGHR結(jié)合而發(fā)揮其生理功能，hGHR在人體內(nèi)的分布幾乎無(wú)所不在[4]。22kDhGH有兩個(gè)受體結(jié)合位點(diǎn)，這兩個(gè)位點(diǎn)依次、連續(xù)的同hGHR結(jié)合，然后聚合形成1：2復(fù)合物（激活型），激發(fā)hGH的生物活性。若22kDhGH過(guò)量時(shí)，形成1：1復(fù)合物（失活型）。17kDhGH與hGHR的親和力較22kDhGH低10％。而5kDhGH沒(méi)有hGHR的結(jié)合位點(diǎn)。GH與GHR結(jié)合后，GHR二聚化，Jak-2的集合和激活促進(jìn)其自我磷酸化和GHR的酪氨酸殘基磷酸化，最終引起各種轉(zhuǎn)錄因子激活，如Elk-1、STAT、PI-3K等轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)早期反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄，如c-fos、egr-1和junB等。
2.2GH/GHR與胃腸癌
曾有研究報(bào)道，肢端肥大癥患者腸道癌前病變(腺瘤)和腺癌的發(fā)生率增加，且合并有胃腺癌發(fā)生[5]。Watanabe[6]用N-甲基-亞硝胺誘導(dǎo)F344小鼠胃癌模型中發(fā)現(xiàn)GHR水平增高。GH可以促進(jìn)某些結(jié)直腸癌細(xì)胞系(如：SW480及COLO-205細(xì)胞系等)的增殖[7]。在人體結(jié)直腸癌亦存在GHR的高表達(dá)，并與腫瘤階段及腫瘤分化呈顯著負(fù)相關(guān)[8,9]，而在細(xì)胞核的表達(dá)可能與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)[10]。郭愛(ài)萍等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，rhGH在體外不會(huì)促進(jìn)GHR缺乏的胃癌細(xì)胞增殖。GHR高表達(dá)的直腸癌細(xì)胞對(duì)放療反應(yīng)差，放療后殘存的腫瘤GHR表達(dá)上調(diào)[12]。我們的研究發(fā)現(xiàn)：在體外環(huán)境下，rhGH促GHR陽(yáng)性表達(dá)的結(jié)腸癌細(xì)胞增殖,且對(duì)5-FU化療有抵抗,對(duì)于不表達(dá)GHR的結(jié)腸癌細(xì)胞無(wú)上述作用[13]。結(jié)直腸癌患者術(shù)后短期應(yīng)用rhGH和腸外營(yíng)養(yǎng)有利促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和減輕患者的疲勞度[14]。
2.2GH-IGFs（
胰島素樣生長(zhǎng)因子）軸
目前認(rèn)為：hGH的促生長(zhǎng)作用主要是由
肝臟分泌的IGF-Ⅰ介導(dǎo)的，血循環(huán)中的IGFs的濃度主要由hGH決定，IGFs是一類結(jié)構(gòu)與胰島素相似的多肽，包括胰島素樣生長(zhǎng)因子-I(IGF-I)和胰島素樣生長(zhǎng)因子-II(IGF-II)，受體包括IGF-IR，IGF-IIR，主要分布在細(xì)胞膜上，IGF-IR和其配體結(jié)合后啟動(dòng)2條信號(hào)傳遞鏈:RAS-RAF-MAPK和PI3K-PKB/AKT。
許多研究表明IGF-I參與了人體多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移，PHS(physicionhealthstudy)及NHS(nurseshealthstudy)的結(jié)果證實(shí)了IGF-I的增高使前列腺癌、直腸癌、乳腺癌的發(fā)病率增高2-4倍，趙明東等[15]采用半定量RT-PCR法檢測(cè)IGF-I/IGF-IR在胃癌組織與正常人胃粘膜中的表達(dá)變化和胃癌的癌、癌旁及胃粘膜正常區(qū)組織中的表達(dá)變化發(fā)現(xiàn)，IGF-ImRNA的表達(dá)量在胃癌組織明顯升高；Franciosi等[16]研究表明，在術(shù)前所有26例胃癌患者血循環(huán)中IGF-I值都增高，而對(duì)照組只有一例增高。陳自平等[17]報(bào)道：胃癌組IGF-ⅡR陽(yáng)性表達(dá)率為59.7%(40/67)，較慢性萎縮性胃炎組明顯升高，而且與其分化程度高度相關(guān)。
己有實(shí)驗(yàn)證實(shí)：IGF-IR在結(jié)腸癌中的表達(dá)呈強(qiáng)陽(yáng)性，過(guò)度表達(dá)的IGF-IR可以使一些腫瘤細(xì)胞脫離對(duì)其他生長(zhǎng)因子如PDGF、BFGF、EGF等的依賴[18]。Giovannucci等[19]在一項(xiàng)32826個(gè)婦女的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，血循環(huán)中高水平的IGF-I和低水平的IGFBP3與結(jié)直腸癌和大(≥lcm)的管狀或絨毛狀的腺瘤呈正相關(guān)。同樣，PalmqvistR等[20]前瞻性研究發(fā)現(xiàn)血漿中增高的IGF-I水平與結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，而與直腸癌沒(méi)有如此關(guān)系。李晴等[21]在研究結(jié)直腸癌IGF-1mRNA表達(dá)與浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，Dukes分期C，D期結(jié)直腸癌中IGF-1mRNA表達(dá)陽(yáng)性率明顯高于A，B期，提示IGF-1mRNA表達(dá)能促進(jìn)結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移。
基礎(chǔ)研究顯示，阻斷IGF-1R信號(hào)，可增加腫瘤細(xì)胞凋亡、減少轉(zhuǎn)移侵襲、減少腫瘤新生血管發(fā)生和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散[22]。2008年，ASCO會(huì)議上也曾報(bào)道肺鱗癌高水平表達(dá)IGF-1R，未分化癌低水平表達(dá)IGF-1R，且CP-751、871聯(lián)合紫杉醇/卡鉑一線治療非小細(xì)胞肺癌的Ⅱ期試驗(yàn)中，聯(lián)合治療組的有效率達(dá)72%，化療組42%，其中3例腫瘤進(jìn)展的病人經(jīng)服用CP-751、871治療后臨床再次獲益[23]。培維索孟是一種GH類似物，選擇性結(jié)合細(xì)胞表面的GHR，阻斷內(nèi)源性GH結(jié)合位點(diǎn)，導(dǎo)致IGF-1以及其他GH反應(yīng)蛋白血漿濃度下降。但臨床研究發(fā)現(xiàn)，培維索孟不能改善晚期惡性腫瘤病人的預(yù)后，這可能與培維索孟僅能降低循環(huán)IGF濃度的62%或通過(guò)非GH-IGFs軸發(fā)揮作用有關(guān)。
2.3hGH與催乳素受體（PRLreceptor，PRLR）
GHR和PRLR都屬于細(xì)胞因子受體超家族，GH和PRL雖有各自的受體，但靈長(zhǎng)類動(dòng)物生長(zhǎng)激素也可以作用于PRLR并發(fā)揮作用[24]。有研究顯示，大鼠的腫瘤促進(jìn)作用是由PRLR而不是GHR介導(dǎo)的，過(guò)表達(dá)PRL的雌性轉(zhuǎn)基因大鼠都能通過(guò)激活PRLR而產(chǎn)生乳腺癌。在胃腸癌中尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。
3GH與胃腸癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制
GH與胃腸癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制可能有以下幾個(gè)方面：1)GH、IGF-I均是強(qiáng)烈促有絲分裂劑；2)抗凋亡作用。IGF-I可以上調(diào)上述Bcl-2及Bcl-xl等抗凋亡基因的表達(dá)。Capase是細(xì)胞凋亡中的關(guān)鍵酶，GH-IGFs通過(guò)Bcl-2家族的調(diào)節(jié)因子BAD發(fā)生磷酸化反應(yīng)，BAD隨即與死亡抑制因子Bcl-xl分離，Bcl-xl即與Caspase的活化物Apaf-1結(jié)合形成復(fù)合物，從而阻止了Caspase的活化。經(jīng)典的Fas-FasL相互作用是細(xì)胞凋亡的重要途徑，IGF-1可以通過(guò)下調(diào)Fas的表達(dá)而阻止凋亡的發(fā)生；3)GH、IGF-I引發(fā)癌基因的過(guò)度表達(dá)。已經(jīng)有實(shí)驗(yàn)表明GH、IGF-I可以明顯刺激c-myc[25]，c-fos，junB等癌基因的表達(dá)，并可被PD098059抑制[26,,27]；4)p53基因是與人類腫瘤密切相關(guān)的抑癌基因，在細(xì)胞DNA損傷時(shí)，它可以使細(xì)胞停止在G1期，以便修復(fù)，如不能修復(fù)則誘導(dǎo)凋亡，從而使有癌變傾向的細(xì)胞不再存活，而p53的抗增殖作用是通過(guò)提高IGFBP-3的表達(dá)而獲得的。這樣，高水平的IGFs就降低了機(jī)體中的IGFBF-3，直接影響了p53的抗腫瘤效應(yīng)；5)端粒酶的激活導(dǎo)致細(xì)胞永生化；6)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)。GH、IGF-1通過(guò)MEK信號(hào)傳導(dǎo)途徑，可以明顯提高腫瘤細(xì)胞中的VEGF的濃度，促進(jìn)腫瘤血管的形成[28,,29]；6)腫瘤對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的降解是腫瘤向外侵襲、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟之一，而尿激酶型纖維酶原活化因子(u-PA)和金屬蛋白酶(MMP)是腫瘤細(xì)胞降解細(xì)胞外基質(zhì)的二類水解酶，它們?cè)诮M織重塑中起重要作用，與腫瘤的侵襲能力密切相關(guān)，IGF-1可直接激活u-PA啟動(dòng)子。上調(diào)u-PA可分解IGFBP-3使其釋放出IGF-1，兩者相互促進(jìn)，共同推動(dòng)腫瘤的轉(zhuǎn)移[30]；7)IGF-I可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)鈣粘蛋白、層粘連蛋白等粘附分子的合成，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮、基底膜的粘附性。
生長(zhǎng)抑素類似物TT-232具有強(qiáng)效抗腫瘤作用，對(duì)GH釋放無(wú)影響，但具備明顯的酪氨酸激酶抑制作用，可誘導(dǎo)凋亡，在侵襲性非常強(qiáng)的Colon-26中，TT-232可使71%-75%的小鼠腫瘤生長(zhǎng)受抑制，50%小鼠生存時(shí)間延長(zhǎng)[31]。此實(shí)驗(yàn)提示，酪氨酸激酶受抑制可能是小鼠腫瘤生長(zhǎng)受到抑制的原因。GH很可能也是通過(guò)非受體型酪氨酸蛋白激酶JAKs和STAT分子將其作用信號(hào)傳遞給那些GH敏感型的結(jié)直腸癌細(xì)胞的。
健客－國(guó)家藥監(jiān)局認(rèn)證的合法網(wǎng)上藥店，致力于打造優(yōu)質(zhì)、低價(jià)、便捷的網(wǎng)上藥店和做最值得信賴的智慧健康服務(wù)平臺(tái)
關(guān)于健客 ｜
聯(lián)系我們
