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靶向藥物耐藥后未來(lái)的方向

2017-06-13 來(lái)源:癌癥藥物網(wǎng)  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:新型高選擇的新一代TKI為承載驅(qū)動(dòng)基因突變(包括耐藥突變)的肺癌提供更有效、安全的治療??笴-Met聯(lián)合EGFR-TKI治療對(duì)C-Met旁路激活的耐藥患者提供另一治療選擇。

  無(wú)論是化療或是靶向治療,雖然可以改善PFS,但都將面臨無(wú)法控制的問(wèn)題?,F(xiàn)在的免疫治療可以讓一小部分患者獲得比較長(zhǎng)期的生存或者根治,如果能將靶向治療和免疫治療聯(lián)合的話(huà),很可能會(huì)使更多的患者完全根治,這是最主要的目的,也是將來(lái)的研究方向之一。

  未來(lái)的問(wèn)題很復(fù)雜,面臨著兩個(gè)重要的問(wèn)題:

  第一,耐藥存在著時(shí)間與空間的多樣性,即所說(shuō)的異質(zhì)性。在治療中如果出現(xiàn)了腫瘤進(jìn)展,活檢部位不同則發(fā)現(xiàn)的耐藥機(jī)制可能也不同,這是空間異質(zhì)性。時(shí)間異質(zhì)性,例如今天進(jìn)行活檢,過(guò)幾天化療之后再活檢,很可能耐藥機(jī)制也發(fā)生改變。液體活檢可能是這個(gè)問(wèn)題的解決方法,因?yàn)椴还苁呛畏N多樣性,都會(huì)進(jìn)入血液,通過(guò)血液檢測(cè)可能是好的方法。

  第二,我們認(rèn)為當(dāng)前對(duì)耐藥機(jī)制的了解非常清晰,但這些耐藥機(jī)制之間是相互重疊的。例如,T790M突變是主要突變,占50%左右,與C-Met擴(kuò)增之間是有重疊的。這解釋了三代藥物如AZD9291為何不是100%有效,因?yàn)門(mén)790M突變的患者合并有C-Met擴(kuò)增,只針對(duì)T790M突變的藥物治療無(wú)法抑制C-Met通路。這種重疊可能需要進(jìn)行全基因組測(cè)序才能解決,每進(jìn)行一步都需要進(jìn)行全基因組測(cè)序,只了解一條通路是不行的。

  對(duì)于這些問(wèn)題,一種選擇是將下一代TKI直接用于一線(xiàn)治療。在歐洲肺癌大會(huì)上報(bào)告,AZD9291在一線(xiàn)使用的時(shí)候PFS已經(jīng)達(dá)到19.3個(gè)月,比一代藥物的兩倍還要長(zhǎng)。

  此外,我們應(yīng)該向內(nèi)科學(xué)習(xí),在抗感染的例子中有些微生物單藥可以解決問(wèn)題,但是有些需要聯(lián)合用藥,如乙肝病毒用單藥可以控制的很好,HIV和結(jié)核桿菌單藥很快就產(chǎn)生耐藥。2014年的JO25567研究是厄洛替尼±貝伐珠單抗一線(xiàn)智力EGFR突變NSCLC的II期研究,結(jié)果得到非常長(zhǎng)的PFS,OS有一些改善。2015年JMIT研究是突變陽(yáng)性患者一線(xiàn)使用化療聯(lián)合TKI,結(jié)果也得到PFS很好的改善。

  無(wú)論是化療或是靶向治療,雖然可以改善PFS,但都將面臨無(wú)法控制的問(wèn)題?,F(xiàn)在的免疫治療可以讓一小部分患者獲得比較長(zhǎng)期的生存或者根治,如果能將靶向治療和免疫治療聯(lián)合的話(huà),很可能會(huì)使更多的患者完全根治,這是最主要的目的,也是將來(lái)的研究方向之一。

  總結(jié)

  新型高選擇的新一代TKI為承載驅(qū)動(dòng)基因突變(包括耐藥突變)的肺癌提供更有效、安全的治療??笴-Met聯(lián)合EGFR-TKI治療對(duì)C-Met旁路激活的耐藥患者提供另一治療選擇。由于天然的生存選擇壓力和個(gè)體惡性腫瘤的異質(zhì)性,導(dǎo)致TKI耐藥可能是一個(gè)普遍存在的復(fù)雜現(xiàn)象,值得我們進(jìn)一步去探索更新、更全面的檢測(cè)手段了解腫瘤(治療前、耐藥后),進(jìn)而選擇合適的治療手段。

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