包括免疫療法在內(nèi)的新一代癌癥治療方案可謂卓越非凡，但這一進(jìn)步絕非一蹴而就，期間幾多波折，也只有各大藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)心中自知。本文以黑色素瘤、肺癌、腦癌三項(xiàng)癌癥為例，向您展示，在眾多失敗的研究為奠基的基礎(chǔ)上，癌癥治療及藥物研發(fā)領(lǐng)域所取得的進(jìn)展。

　　黑色素瘤

　　疾病

　　美國(guó)控制及預(yù)防中心(CDC)的數(shù)據(jù)顯示，在美國(guó)，皮膚癌屬于被診斷人數(shù)最多的癌癥，每年有將近5百萬(wàn)人因此而接受治療，花費(fèi)費(fèi)用預(yù)計(jì)高達(dá)81億美元。而黑色素瘤則是一種發(fā)生于皮膚黑色素細(xì)胞的癌癥，在各種因皮膚癌死亡的案例中，黑色素瘤占據(jù)了多數(shù)。美國(guó)國(guó)家癌癥中心估計(jì)，僅在今年就有76000人被診斷為黑色素瘤，且超過(guò)10000人將死于這種疾病。每年僅用于黑色素瘤的治療費(fèi)用，就高達(dá)33億美元。

　　如果能及早被診斷，黑色素瘤的五年成活率高達(dá)97%。但不幸的是，這是一種侵入性極強(qiáng)的癌癥，一旦它擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移到其他臟器，其五年成活率將驟降至15%-20%。

　　標(biāo)準(zhǔn)

　　治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤向來(lái)都是一項(xiàng)挑戰(zhàn)，但如今我們?cè)趹?zhàn)勝它的道路上已經(jīng)前進(jìn)了一大步。早前，治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的方案為外科手術(shù)加上包括化療、放療、早期免疫療法(干擾素α2b和白細(xì)胞介素-2)在內(nèi)的輔助療法，但這類治療所帶來(lái)的副作用也是巨大的。同時(shí)，雖然一小部分患者能由此得到長(zhǎng)期的治療效果，但大部分卻都在確診后一年內(nèi)死亡。

　　近年來(lái)，新興的靶向療法和免疫療法，在治療晚期黑色素瘤時(shí)有了突破式的進(jìn)展。免疫療法能通過(guò)人體自身的免疫系統(tǒng)來(lái)攻擊并殺死癌細(xì)胞。數(shù)據(jù)顯示，在1998年白細(xì)胞介素-2被FDA批準(zhǔn)后，一直到2011年期間，都沒有新的治療黑色素瘤藥物獲批，但在其后3年內(nèi)，F(xiàn)DA一口氣批準(zhǔn)了6項(xiàng)新藥物上市，其中5項(xiàng)都是針對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的藥物)。

　　腫瘤

　　2002年時(shí)，研究人員在大約半數(shù)的黑色素瘤患者中發(fā)現(xiàn)了BRAF基因位點(diǎn)的突變，也正是此項(xiàng)突變導(dǎo)致了這些患者體內(nèi)黑色素瘤細(xì)胞的過(guò)量表達(dá)和擴(kuò)散。此后，以此發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)的三種新藥相繼獲得了FDA的批準(zhǔn)：維羅菲尼、達(dá)拉菲尼以及曲美替尼。它們都瞄準(zhǔn)特異的基因突變位點(diǎn)，來(lái)阻斷細(xì)胞信號(hào)通路，以此延緩甚至使停止生長(zhǎng)。

　　研究人員也正在開展新一代的免疫療法研究。在長(zhǎng)達(dá)25年的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)名為CTLA-4的分子，與阻礙免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞有關(guān)，通過(guò)阻遏這個(gè)分子，就能活化人體自身免疫系統(tǒng)使之對(duì)抗癌細(xì)胞。在2011年，這種被稱為伊匹單抗的藥物，被FDA描述為“第一個(gè)能清晰地證明病人在服藥后能夠有更長(zhǎng)的存活時(shí)間的藥物”。

　　另一項(xiàng)針對(duì)黑色素瘤的免疫新藥是在2014年獲批的：Pembrolizumab是一種通過(guò)阻遏細(xì)胞程序性死亡-1(PD-1)細(xì)胞路徑的首創(chuàng)新藥。PD-1是一種程序性死亡受體蛋白，能防止免疫系統(tǒng)攻擊人體正常細(xì)胞，但癌細(xì)胞依附于該蛋白后，就能逃脫被免疫系統(tǒng)毀滅的命運(yùn)。Pembrolizumab通過(guò)抑制癌細(xì)胞與PD-1間的聯(lián)系，使得免疫系統(tǒng)能夠正常運(yùn)作，攻擊黑色素瘤細(xì)胞。眾多專家對(duì)這種治療方案表示看好，并期待PD-1抑制劑用于其他癌癥的數(shù)據(jù)。事實(shí)上，在2014年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上，研究者就稱，在411例晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，服用Pembrolizumab的患者一年存活率達(dá)到了69%。

　　肺癌

　　肺癌是人類第二常見的癌癥，根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的數(shù)據(jù)，僅2014年就有超過(guò)224000人被確診為肺癌，160000人將死于該疾病。肺癌的平均五年存活率僅為16%，即使診斷發(fā)現(xiàn)時(shí)間較早，其五年存活率也只有54%，若是被診斷時(shí)已是晚期，五年存活率更是只有可憐的4%。

　　近來(lái)，對(duì)肺癌(小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌)的研究不斷完善：通過(guò)基因測(cè)試能夠確認(rèn)該項(xiàng)癌癥特定的基因突變位點(diǎn)，以了解其發(fā)展進(jìn)程，幫助靶向治療方案的制定這項(xiàng)手段，在非小細(xì)胞肺癌中的利用顯得尤為亮眼。

　　在約10%的非小細(xì)胞肺癌中，上皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的基因都出現(xiàn)了突變，導(dǎo)致了癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。在這個(gè)事實(shí)的基礎(chǔ)上，研究人員研制出一種新型的EGFR抑制劑：埃羅替尼和阿法替尼，來(lái)延緩或停止肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

　　同時(shí)，研究人員也發(fā)現(xiàn)，有5%的非小細(xì)胞肺癌是由間變性淋巴激酶(ALK)基因的變化所導(dǎo)致的。2011年FDA批準(zhǔn)了一項(xiàng)針對(duì)此基因的靶向藥物——克里唑替尼，其通過(guò)阻遏變異后的ALK基因，擾亂細(xì)胞信號(hào)來(lái)阻止癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂。2014年，一項(xiàng)新的ALK抑制劑色瑞替尼，被FDA批準(zhǔn)用于“此前使用過(guò)克里唑替尼并產(chǎn)生了藥物抗性的患者”，臨床數(shù)據(jù)也顯示出該藥物的有效性。

　　此外，血管生成抑制因子的應(yīng)用，也成為肺癌治療的新方向。通過(guò)切斷供給腫瘤生長(zhǎng)的血管形成路徑，來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)。2006年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)貝伐單抗與化療聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌，數(shù)據(jù)顯示，接受此項(xiàng)治療方案后，病人的總存活時(shí)間比單獨(dú)使用化療有顯著延長(zhǎng)。

　　在未來(lái)，革命性的技術(shù)是通過(guò)納米技術(shù)支撐的納米藥物，它通過(guò)納米載體將抗癌分子傳遞到癌癥區(qū)域，這樣能使藥物的效果更多地作用于腫瘤區(qū)域而非正常器官，減少副作用。2012年，一項(xiàng)研究顯示，納米形式的紫杉醇要比傳統(tǒng)的化療形式更能使患者受益，因此也得以通過(guò)FDA的審批。

　　腦癌

　　美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)，今年將有超過(guò)14000人死于腦癌和脊柱癌，而新增患病人數(shù)將達(dá)24000人。癌細(xì)胞可以起源于腦部組織，也可以是由其他部位轉(zhuǎn)移至中央神經(jīng)系統(tǒng)。起源于腦部組織的稱為原發(fā)性腦瘤，它既可以是惡性的也可以是良性的，但兩種形式都足以威脅生命。

　　良性腦癌通常不是擴(kuò)散性，不會(huì)轉(zhuǎn)移至周遭的腦組織，但隨著它的生長(zhǎng)，其對(duì)普通腦組織卻也具有著強(qiáng)大的破壞力。而在眾多惡性原發(fā)腦瘤中，多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(GBM)是成人中最常見也最具侵略性的腫瘤，如果被診斷為多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，一般只剩下14.6個(gè)月的壽命，且其五年存活率更是少于10%。

　　腦是人體最復(fù)雜的器官，而腦癌也極其難以治療，甚至我們連腦癌的成因也知之甚少。同時(shí)，由于血腦屏障的存在，許多化學(xué)物質(zhì)、藥物都無(wú)法進(jìn)入腦部，也加大了其治療難度。

　　在治療上，根據(jù)腦部腫瘤發(fā)生的區(qū)域、大小、種類、病人年齡以及其他因素，腦癌的治療方案也不盡相同。一般來(lái)說(shuō)，腦癌治療方案的第一步是外科手術(shù)，之后便是持續(xù)的放療和化療。但對(duì)包括多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤在內(nèi)的某些腫瘤，這些治療的效果有限，多數(shù)只能緩解癥狀和延緩腫瘤生長(zhǎng)。

　　近年來(lái)，由于靶向療法的發(fā)展，研究人員開始嘗試腦癌治療的新方案：腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散都需要血液供給營(yíng)養(yǎng)，血管生長(zhǎng)抑制因子能減緩給及腫瘤血液的血管生長(zhǎng)，并防止其周圍新的血管形成，F(xiàn)DA2009年批準(zhǔn)用于治療多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的貝伐單抗就是利用此機(jī)制研發(fā)而成。貝伐單抗通過(guò)與化療聯(lián)合，能夠使腫瘤停止生長(zhǎng)。此外，由于血管抑制因子具有巨大的潛力，也被用于更多類型癌癥術(shù)后的輔助治療。

　　與此同時(shí)，一種名為依維莫司的藥物也在2010年獲批，用于治療室管膜下巨型星形細(xì)胞瘤，這是一種生長(zhǎng)緩慢的腫瘤。依維莫司鎖定一種名為mTOR的蛋白來(lái)起效，因?yàn)閙TOR與細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂有關(guān)。跟貝伐單抗一樣，依維莫司也能使腫瘤延緩生長(zhǎng)，甚至收縮，但其是否能夠增加患者存活率，仍不明確。

（實(shí)習(xí)編輯：陳麗珊）