妊娠時(shí)慢性乙型肝炎不僅常見(jiàn)，且病情重，有時(shí)還因病情重而被迫終止妊娠，并且涉及母嬰傳播。拉米夫定治療慢性乙型肝炎高效低毒，但尚未見(jiàn)對(duì)慢性乙型肝炎孕婦療效與安全性的資料。近些年來(lái)我們對(duì)慢性乙型肝炎孕婦做了一些有關(guān)觀察，現(xiàn)把這方面情況報(bào)道如下。

　　對(duì)象與方法

　　一、對(duì)象

　　42例慢性乙型肝炎患者在接受拉米夫定療程中發(fā)現(xiàn)早孕。根據(jù)拉米夫定治療慢性乙型肝炎的指導(dǎo)意見(jiàn)，妊娠婦女不宜服用拉米夫定，因?yàn)樵撍帉?duì)孕婦和胎兒的安全性尚未仔細(xì)研究?；颊呦蛭覀冏稍?xún)是否繼續(xù)懷孕與治療。原則建議暫停服藥，但患者往往不愿停藥或作人工流產(chǎn)。經(jīng)咨詢(xún)，患者和家屬選擇如下：1例選擇人工流產(chǎn)；2例選擇終止拉米夫定抗病毒治療；1例失訪；38例選擇繼續(xù)妊娠，同時(shí)接受拉米夫定治療。38例慢性乙型肝炎孕婦的診斷均符合2000年西安全國(guó)傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)會(huì)、肝病學(xué)會(huì)聯(lián)合制定的《病毒性肝炎防治方案》診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。服藥前患者HBVDNA、HBsAg、HBeAg均陽(yáng)性；半年內(nèi)未服過(guò)其它抗病毒藥物。我們告知患者：藥品資料說(shuō)明書(shū)明確規(guī)定妊娠最初3個(gè)月的患者不宜使用本品，因在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)拉米夫定對(duì)家兔早期胚胎有致死性變化，但其劑量約為目前成人劑量的60倍。同時(shí)也告知患者，妊娠肝炎比非妊娠肝炎組病情重，不僅需提前待產(chǎn)，而且妊娠并發(fā)癥多，治療用藥期間常難以顧及優(yōu)生優(yōu)育等問(wèn)題。

　　妊娠肝炎并發(fā)癥及嬰兒帶毒的對(duì)照組均參照高壽征主編《病毒性肝炎防治研究》中的資料[2]；停藥后拉米夫定臨床安全性參照亞洲多中心研究分析[3]。

　　二、治療方法及觀察項(xiàng)目

　?。ㄒ唬┞砸倚透窝自袐D繼續(xù)拉米夫定抗病毒治療者，其劑量、療程、療效評(píng)估、隨訪觀察和出現(xiàn)耐藥變異的處理均參照《2000年拉米夫定臨床應(yīng)用指導(dǎo)意見(jiàn)》[4]與《2001年拉米夫定臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)》[5]。對(duì)妊娠并發(fā)癥患者還觀察流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒窒息、死胎和胎兒畸形率。

　　（二）孕期胎兒定期作超聲安全檢查，所有嬰兒在出生時(shí)接受被動(dòng)-主動(dòng)免疫或主動(dòng)免疫；部分嬰兒出生時(shí)測(cè)HBVDNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe和抗-HBc，并作產(chǎn)后6個(gè)月與1年的隨訪，觀察嬰幼兒帶毒率。

　　（三）嬰幼兒的健康發(fā)育由當(dāng)?shù)貎和＝〔块T(mén)檢測(cè)與結(jié)論，本組隨診記錄。

　　三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

　　兩組百分率比較用χ2檢驗(yàn)。

　　結(jié)果

　　一、拉米夫定對(duì)妊娠慢性乙型肝炎患者抗病毒療效

　　本組1年陰轉(zhuǎn)率HBVDNA為92.1%（35/38），HBeAg為31.6%（12/38），HBeAg血清1年轉(zhuǎn)換率為26.3%（10/38），ALT1年復(fù)常率為73.2%（28/38），耐藥變異率1年為11.4%（4/35），療效與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道相近[3]。

　　二、嬰兒帶毒

　　12對(duì)母嬰在分娩前后作了HBV標(biāo)志檢測(cè)。12名母親分娩前HBVDNA均已陰轉(zhuǎn)，8例HBeAg仍為陽(yáng)性，1例HBeAg陰轉(zhuǎn)，3例HBeAg已達(dá)血清轉(zhuǎn)換。8例分娩時(shí)母親仍為HBeAg組中除有2例嬰兒分娩后即測(cè)得HBeAg陽(yáng)性，但在分娩后7個(gè)月、12個(gè)月轉(zhuǎn)為陰性外，其余嬰幼兒出生后至1年HBsAg均為陰性；12例嬰幼兒全程HBVDNA均為陰性（熒光定量），保護(hù)率達(dá)100%。乙型肝炎疫苗對(duì)雙陽(yáng)性（HBsAg、HBeAg）母親新生兒的保護(hù)率，在30-30-10μg與30-20-10μg劑量組分別為69.5%與58.7%[2]；雙陽(yáng)性母親自然母嬰傳播率為100%（10/10），各組相比，拉米夫定組對(duì)雙陽(yáng)性母親的母嬰傳播阻斷效果極為明顯（P<0.01-P<0.001）。

　　三、妊娠并發(fā)癥

　　拉米夫定組均足月順產(chǎn)，無(wú)1例發(fā)生妊娠并發(fā)癥，與慢性乙型肝炎妊娠組相比，除死胎率外，各妊娠并發(fā)癥均明顯低于對(duì)照組（P<0.05-P<0.005）。

　　四、病毒性肝炎活動(dòng)控制

　　38例繼續(xù)拉米夫定治療的妊娠慢性乙型肝炎患者中，3例HBVDNA1年內(nèi)未能陰轉(zhuǎn)，然ALT均已復(fù)常；有10例ALT未能復(fù)常，但HBVDNA均已陰轉(zhuǎn)，其中6例HBeAg陰轉(zhuǎn)，4例已達(dá)血清轉(zhuǎn)換，該10例歸入妊娠肝損害；另有4例發(fā)生耐藥變異，但ALT均在正常范圍，因而本組肝炎活動(dòng)滿(mǎn)意控制為100%。經(jīng)詢(xún)問(wèn)后選擇停服拉米夫定的2例均于半年內(nèi)有肝炎活動(dòng)。有文獻(xiàn)報(bào)道完成拉米夫定療程后停藥的肝炎活動(dòng)復(fù)發(fā)率為19%（41/215）[6]。各組比較服用拉米夫定肝炎活動(dòng)1年控制率明顯高于停服拉米夫定組。

　　五、嬰幼兒發(fā)育與健康

　　經(jīng)當(dāng)?shù)貗D女保健與兒童保健部門(mén)檢測(cè)，未見(jiàn)本組嬰幼兒有發(fā)育不良與相關(guān)不健康情況。

　　討論

　　慢性乙型肝炎孕婦病情重、重癥多、妊娠并發(fā)癥多和病死率高已成為共識(shí)。家兔實(shí)驗(yàn)曾顯示可影響早期胚胎在子宮的著床和有致死性改變，因藥品說(shuō)明資料明文規(guī)定“妊娠最初3個(gè)月不宜使用”。本文38例慢性乙型肝炎孕婦結(jié)合各自的孕期、肝炎病史、既往受孕史、繼續(xù)或停用拉米夫定給母嬰帶來(lái)的可能利弊等，經(jīng)綜合考慮選擇了繼續(xù)妊娠并繼續(xù)服用拉米夫定的方案。結(jié)果顯示，服藥后獲得了孕期肝炎活動(dòng)控制率高、妊娠并發(fā)癥少和母嬰傳播率低的較滿(mǎn)意結(jié)果，這給拉米夫定服藥療程中發(fā)現(xiàn)早孕的患者是否繼續(xù)服拉米夫定的決策初步提供了參考與借鑒。

　　慢性乙型肝炎孕婦病情重和妊娠并發(fā)癥多，源于肝炎活動(dòng)。雙陽(yáng)性母親母嬰傳播率高達(dá)90%-100%，也源于其高病毒載量。本組資料表明，對(duì)肝炎活動(dòng)的控制，妊娠并發(fā)癥并未增多與母嬰傳播滿(mǎn)意阻斷的結(jié)果均可能得益于拉米夫定對(duì)HBV的高效抑制。此外，拉米夫定屬核苷類(lèi)似物，對(duì)人體核酸有高度選擇性，在大于臨床用量1000-2000倍時(shí)，才有可能產(chǎn)生毒性作用，對(duì)早期胚胎有致死性變化的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)藥物劑量約為臨床成人用量的60倍，這也可能是本組并未發(fā)現(xiàn)孕婦妊娠并發(fā)癥的原因之一。盡管如此，對(duì)慢性乙型肝炎孕婦是否選擇繼續(xù)拉米夫定治療仍需持慎重態(tài)度并作進(jìn)一步深入的觀察。本組有關(guān)人員仍在隨訪觀察之中。