近年來，藥物治療尤其是靶向藥物治療在中晚期肝癌治療中的作用越來越受到重視。索拉非尼是拜耳和Onyx公司共同研制的一種多靶點的生物靶向新藥，是最早被批準用于晚期肝癌的全身治療藥物，已經(jīng)成為晚期肝癌一線標準治療藥物。

　　1、索拉非尼單藥治療肝癌

　　Abou—Alfa等n應用索拉非尼單藥治療進展期原發(fā)性肝癌患者。結(jié)果顯示:137例患者中，3例(2.2%)腫瘤部分緩解，8例(5.8%)輕度緩解，46例(33.6%)病情穩(wěn)定≥16周，中位至疾病進展時間為4.2個月，總生存期為9.2個月。2007年ASCO大會發(fā)表了一項國際多中心III期隨機對照治療肝癌的SHARP研究結(jié)果l2]。共人組未經(jīng)全身治療的組織學證實的晚期肝癌患者602例，Child—Pugh評分A級;隨機分為索拉非尼治療組(40mg，bid)和對照組。在死亡例數(shù)達到321例(索拉非尼治療組143例、對照組178例)時，中位總生存期分別為10.7個月和7.9個月，風險比為0.69(95%CI:0.55~0.80，P<0.01)，表明治療組死亡風險降低44%，達到早期中止試驗的指標。

　　兩組癥狀進展時間分析差異無顯著性，中位無進展緩解期分別為5.5個月和2.8個月，風險比為0.58(95%CI:0.45~0.74，P<0.01)。索拉非尼治療組部分緩解率2%，疾病穩(wěn)定率71%;對照組部分緩解率1%，疾病穩(wěn)定率67%，治療組和對照組疾病控制率分別為43%和32%(P<0.01o結(jié)果表明索拉非尼耐受性良好，其能明顯延長肝癌中位生存期，此項研究結(jié)果被認為首次發(fā)現(xiàn)能延長原發(fā)性肝癌患者生存期的藥物，并認為索拉非尼可視為此種晚期肝癌的一線治療藥物。

　　Yau等[3在亞洲人群中進行了索拉非尼單藥治療乙型肝炎患者出現(xiàn)的晚期肝癌的II期臨床試驗。共有51例患者入組，包括Child—PughA級36例，B級13例，C級2例。所有患者均接受初始劑量為400mg、bid的索拉非尼治療，且均≥12周。其中，4例(7.8%)腫瘤部分緩解，9例(17.6%）病情穩(wěn)定，中位總生存期為5個月。結(jié)果表明索拉非尼對乙型肝炎患者出現(xiàn)的晚期肝癌有一定的治療作用，無患者出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移等肝外轉(zhuǎn)移，考慮可能與索拉非尼治療有關。Shim等f4]也同樣對乙型肝炎患者出現(xiàn)的晚期肝癌采用索拉非尼單藥治療，結(jié)果顯示索拉非尼有一定的療效，且提示在甲胎蛋白(AFP)水平低的患者中可能有更好的療效。

　　Cheng等在亞太人群中進行索拉非尼治療晚期肝癌的III期雙盲隨機對照臨床研究。共有來自中國大陸、韓國及中國臺灣的23個中心的271例初治患者入組，患者Child—Pugh評分為A級，隨機給予索拉非尼(150例)或安慰劑(76例)治療，初始劑量為400mg，bid。結(jié)果顯示在索拉非尼治療組中位總生存期為6.5個月，安慰劑組為4.2個月，風險比為0.68(95%CI:0.500.93，P<0.05o索拉非尼治療組中位至疾病進展時間為2.8個月，安慰劑組為1.4個月，風險比為0.57(95%CI:0.42~0.79，P<0.01o結(jié)果表明在亞太人群的晚期肝癌患者中，索拉非尼與安慰劑相比可延長生存期，且耐受性良好。從以上各個中心關于索拉非尼的研究發(fā)現(xiàn)，其單藥可以改善肝癌患者的生存率，提高其生存質(zhì)量，是肝癌靶向治療的新途徑。

　　2、索拉非尼聯(lián)合用藥治療肝癌

　　Richly等報道一項I期臨床研究，采用索拉非尼與多柔比星聯(lián)合用藥治療晚期腫瘤患者，其中有4例肝癌患者治療的結(jié)果均為病情穩(wěn)定，并且病情穩(wěn)定維持的時間均≥1年;研究還表明，聯(lián)合多柔比星后，毒性反應并沒有明顯的增加。Shen等報道試用索拉非尼聯(lián)合替加氟/尿嘧啶口服治療晚期肝癌，共人組了40例患者;在中期分析時有24例患者可以評價，其中3例獲得部分緩解，11例病情穩(wěn)定。

　　該研究提示索拉非尼聯(lián)合治療晚期肝癌可以提高療效，而不良反應并沒有明顯增加。Richly等喁對34例腎癌、肝癌、胰腺癌、結(jié)腸癌等實體瘤患者，采用多柔比星和索拉非尼(劑量為100—400mg)聯(lián)合治療。4例進展期肝癌患者在治療后均達到了延緩病情進展的目的;之后的進一步研究中，共人組l8例晚期肝癌患者，多柔比星和索拉非尼聯(lián)合治療，結(jié)果顯示索拉非尼可使多柔比星的濃度一時間曲線下面積(AVC)和最大血藥濃度升高，疾病控制率達到了69%，表明索拉非尼聯(lián)合多柔比星治療晚期肝癌有較好的耐受性和療效。

　　對索拉非尼聯(lián)合其他抗腫瘤藥物治療晚期實體瘤的臨床研究進行了綜合分析，認為索拉非尼與其他藥物合用后耐受性一般較好，具有較好的抗腫瘤療效，尤其在肝癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌治療中可能有更佳的治療效果。在索拉非尼聯(lián)合經(jīng)導管肝動脈化療栓塞術(TACE)的研究領域，Reyes等n進行的DEC—TACE聯(lián)合索拉非尼單臂II期臨床研究1年和2年的生存率分別是65%和55%，中位總生存期是26個月，兩者聯(lián)合的毒性不大于任一藥物單獨使用。SOCRATES研究發(fā)現(xiàn)索拉非尼聯(lián)合TACE治療晚期肝癌中位總生存期預計356d，預計中位至疾病進展時間491d，結(jié)果令人鼓舞。晚期肝癌化療栓塞后索拉非尼治療III期臨床研究(post—TACE)韓國患者獲益顯著，而Et本患者沒有明顯獲益，用藥時長可能對研究結(jié)果有重要影響。整體來說，索拉非尼聯(lián)合用藥優(yōu)于單獨用藥，聯(lián)合用藥的效果值得期待。

　　3、索拉非尼治療的患者選擇和時機

　　索拉非尼并非適合每個肝癌患者，需要一個選擇患者的標準，通過總結(jié)世界上主要中心研究[]4-17]結(jié)果發(fā)現(xiàn):門脈侵犯、淋巴結(jié)或肝外轉(zhuǎn)移，美國東部腫瘤協(xié)作組行為狀態(tài)評分(ECOGPS)0~2分，Child—PughA—B級，無法手術治療，腫瘤局限于局部，也無法接受肝移植，首選索拉非尼治療。何時治療效果較好是值得重視的，肝功能較好的患者更能通過索拉非尼治療獲益，且越早用藥獲益更好。若患者在接受治療后疾病出現(xiàn)進展，在可耐受的情況下仍可繼續(xù)用索拉非尼治療。