近年來(lái)，藥物治療尤其是靶向藥物治療在中晚期肝癌治療中的作用越來(lái)越受到重視。索拉非尼是拜耳和Onyx公司共同研制的一種多靶點(diǎn)的生物靶向新藥，是最早被批準(zhǔn)用于晚期肝癌的全身治療藥物，已經(jīng)成為晚期肝癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。

　　1、索拉非尼單藥治療肝癌

　　Abou—Alfa等n應(yīng)用索拉非尼單藥治療進(jìn)展期原發(fā)性肝癌患者。結(jié)果顯示:137例患者中，3例(2.2%)腫瘤部分緩解，8例(5.8%)輕度緩解，46例(33.6%)病情穩(wěn)定≥16周，中位至疾病進(jìn)展時(shí)間為4.2個(gè)月，總生存期為9.2個(gè)月。2007年ASCO大會(huì)發(fā)表了一項(xiàng)國(guó)際多中心III期隨機(jī)對(duì)照治療肝癌的SHARP研究結(jié)果l2]。共人組未經(jīng)全身治療的組織學(xué)證實(shí)的晚期肝癌患者602例，Child—Pugh評(píng)分A級(jí);隨機(jī)分為索拉非尼治療組(40mg，bid)和對(duì)照組。在死亡例數(shù)達(dá)到321例(索拉非尼治療組143例、對(duì)照組178例)時(shí)，中位總生存期分別為10.7個(gè)月和7.9個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比為0.69(95%CI:0.55~0.80，P<0.01)，表明治療組死亡風(fēng)險(xiǎn)降低44%，達(dá)到早期中止試驗(yàn)的指標(biāo)。

　　兩組癥狀進(jìn)展時(shí)間分析差異無(wú)顯著性，中位無(wú)進(jìn)展緩解期分別為5.5個(gè)月和2.8個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比為0.58(95%CI:0.45~0.74，P<0.01)。索拉非尼治療組部分緩解率2%，疾病穩(wěn)定率71%;對(duì)照組部分緩解率1%，疾病穩(wěn)定率67%，治療組和對(duì)照組疾病控制率分別為43%和32%(P<0.01o結(jié)果表明索拉非尼耐受性良好，其能明顯延長(zhǎng)肝癌中位生存期，此項(xiàng)研究結(jié)果被認(rèn)為首次發(fā)現(xiàn)能延長(zhǎng)原發(fā)性肝癌患者生存期的藥物，并認(rèn)為索拉非尼可視為此種晚期肝癌的一線治療藥物。

　　Yau等[3在亞洲人群中進(jìn)行了索拉非尼單藥治療乙型肝炎患者出現(xiàn)的晚期肝癌的II期臨床試驗(yàn)。共有51例患者入組，包括Child—PughA級(jí)36例，B級(jí)13例，C級(jí)2例。所有患者均接受初始劑量為400mg、bid的索拉非尼治療，且均≥12周。其中，4例(7.8%)腫瘤部分緩解，9例(17.6%）病情穩(wěn)定，中位總生存期為5個(gè)月。結(jié)果表明索拉非尼對(duì)乙型肝炎患者出現(xiàn)的晚期肝癌有一定的治療作用，無(wú)患者出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移等肝外轉(zhuǎn)移，考慮可能與索拉非尼治療有關(guān)。Shim等f(wàn)4]也同樣對(duì)乙型肝炎患者出現(xiàn)的晚期肝癌采用索拉非尼單藥治療，結(jié)果顯示索拉非尼有一定的療效，且提示在甲胎蛋白(AFP)水平低的患者中可能有更好的療效。

　　Cheng等在亞太人群中進(jìn)行索拉非尼治療晚期肝癌的III期雙盲隨機(jī)對(duì)照臨床研究。共有來(lái)自中國(guó)大陸、韓國(guó)及中國(guó)臺(tái)灣的23個(gè)中心的271例初治患者入組，患者Child—Pugh評(píng)分為A級(jí)，隨機(jī)給予索拉非尼(150例)或安慰劑(76例)治療，初始劑量為400mg，bid。結(jié)果顯示在索拉非尼治療組中位總生存期為6.5個(gè)月，安慰劑組為4.2個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比為0.68(95%CI:0.500.93，P<0.05o索拉非尼治療組中位至疾病進(jìn)展時(shí)間為2.8個(gè)月，安慰劑組為1.4個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比為0.57(95%CI:0.42~0.79，P<0.01o結(jié)果表明在亞太人群的晚期肝癌患者中，索拉非尼與安慰劑相比可延長(zhǎng)生存期，且耐受性良好。從以上各個(gè)中心關(guān)于索拉非尼的研究發(fā)現(xiàn)，其單藥可以改善肝癌患者的生存率，提高其生存質(zhì)量，是肝癌靶向治療的新途徑。

　　2、索拉非尼聯(lián)合用藥治療肝癌

　　Richly等報(bào)道一項(xiàng)I期臨床研究，采用索拉非尼與多柔比星聯(lián)合用藥治療晚期腫瘤患者，其中有4例肝癌患者治療的結(jié)果均為病情穩(wěn)定，并且病情穩(wěn)定維持的時(shí)間均≥1年;研究還表明，聯(lián)合多柔比星后，毒性反應(yīng)并沒(méi)有明顯的增加。Shen等報(bào)道試用索拉非尼聯(lián)合替加氟/尿嘧啶口服治療晚期肝癌，共人組了40例患者;在中期分析時(shí)有24例患者可以評(píng)價(jià)，其中3例獲得部分緩解，11例病情穩(wěn)定。

　　該研究提示索拉非尼聯(lián)合治療晚期肝癌可以提高療效，而不良反應(yīng)并沒(méi)有明顯增加。Richly等喁對(duì)34例腎癌、肝癌、胰腺癌、結(jié)腸癌等實(shí)體瘤患者，采用多柔比星和索拉非尼(劑量為100—400mg)聯(lián)合治療。4例進(jìn)展期肝癌患者在治療后均達(dá)到了延緩病情進(jìn)展的目的;之后的進(jìn)一步研究中，共人組l8例晚期肝癌患者，多柔比星和索拉非尼聯(lián)合治療，結(jié)果顯示索拉非尼可使多柔比星的濃度一時(shí)間曲線下面積(AVC)和最大血藥濃度升高，疾病控制率達(dá)到了69%，表明索拉非尼聯(lián)合多柔比星治療晚期肝癌有較好的耐受性和療效。

　　對(duì)索拉非尼聯(lián)合其他抗腫瘤藥物治療晚期實(shí)體瘤的臨床研究進(jìn)行了綜合分析，認(rèn)為索拉非尼與其他藥物合用后耐受性一般較好，具有較好的抗腫瘤療效，尤其在肝癌、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌治療中可能有更佳的治療效果。在索拉非尼聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)的研究領(lǐng)域，Reyes等n進(jìn)行的DEC—TACE聯(lián)合索拉非尼單臂II期臨床研究1年和2年的生存率分別是65%和55%，中位總生存期是26個(gè)月，兩者聯(lián)合的毒性不大于任一藥物單獨(dú)使用。SOCRATES研究發(fā)現(xiàn)索拉非尼聯(lián)合TACE治療晚期肝癌中位總生存期預(yù)計(jì)356d，預(yù)計(jì)中位至疾病進(jìn)展時(shí)間491d，結(jié)果令人鼓舞。晚期肝癌化療栓塞后索拉非尼治療III期臨床研究(post—TACE)韓國(guó)患者獲益顯著，而Et本患者沒(méi)有明顯獲益，用藥時(shí)長(zhǎng)可能對(duì)研究結(jié)果有重要影響。整體來(lái)說(shuō)，索拉非尼聯(lián)合用藥優(yōu)于單獨(dú)用藥，聯(lián)合用藥的效果值得期待。

　　3、索拉非尼治療的患者選擇和時(shí)機(jī)

　　索拉非尼并非適合每個(gè)肝癌患者，需要一個(gè)選擇患者的標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)總結(jié)世界上主要中心研究[]4-17]結(jié)果發(fā)現(xiàn):門脈侵犯、淋巴結(jié)或肝外轉(zhuǎn)移，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組行為狀態(tài)評(píng)分(ECOGPS)0~2分，Child—PughA—B級(jí)，無(wú)法手術(shù)治療，腫瘤局限于局部，也無(wú)法接受肝移植，首選索拉非尼治療。何時(shí)治療效果較好是值得重視的，肝功能較好的患者更能通過(guò)索拉非尼治療獲益，且越早用藥獲益更好。若患者在接受治療后疾病出現(xiàn)進(jìn)展，在可耐受的情況下仍可繼續(xù)用索拉非尼治療。