腹水是肝硬化的主要并發(fā)癥之一，也是肝硬化患者住院的主要原因。肝硬化患者發(fā)生體液潴留是其疾病發(fā)展史上的一個重要標志。2006年P(guān)lanas等的研究數(shù)據(jù)顯示，發(fā)生腹水后患者1年病死率達15%，5年病死率達44%，故預(yù)防和控制腹水的發(fā)生和發(fā)展是改善肝硬化患者預(yù)后的關(guān)鍵。

　　一、腹水治療現(xiàn)狀

　　目前腹水治療的手段尚不充分，其中一線治療措施主要包括病因治療、限制鈉鹽攝入、利尿劑治療。

　　1.病因治療

　　我國失代償期肝硬化大多由病毒性肝炎肝硬化、酒精性肝硬化、自身免疫性肝炎肝硬化進展而來，針對不同病因的治療可以有效改善失代償期肝硬化患者的臨床癥狀。對于失代償期乙型肝炎肝硬化患者，抗病毒治療可以改善肝功能，減少并發(fā)癥如腹水、肝腎綜合征等，最終提高患者生存率；同樣戒酒是治療酒精性肝硬化患者的重要措施，戒酒可以減少肝細胞損傷，防止肝纖維化進展和肝細胞癌的發(fā)生。免疫抑制劑治療可以顯著改善由自身免疫性肝炎引起的失代償期肝硬化患者的臨床預(yù)后。

　　2.限制鈉鹽攝入

　　肝硬化腹水患者大多處于正鈉平衡狀態(tài)，即鈉的吸收高于鈉的排泄，有臨床指南指出對于腎小球濾過率正常的患者，應(yīng)適度控制鈉的攝入在80～120mEq/d，相當于每天攝入鈉鹽4.6～6.9g；由于患者難以耐受并且有導致營養(yǎng)不良的風險，更為嚴格的限鈉并不被推薦。但單純通過限鈉的方式，僅有10%～20%的患者的腹水癥狀可以得到緩解，為達到負鈉平衡，利尿劑的使用必不可少。

　　3.利尿劑治療

　　最新的指南、共識均認為肝硬化腹水的治療中利尿劑治療處于核心位置?！睹绹扇烁斡不顾改?012年更新版》給腹水患者推薦了三線治療，但這些推薦大部見意見是”停用”，其推薦用于治療腹水的藥物基本只有螺內(nèi)酯和呋塞米，聯(lián)合使用，1次/d；另外一種被提到的治療肝硬化腹水的藥物是米多君，但也只限用于出現(xiàn)嚴重低血壓的患者。歐洲關(guān)于腹水治療的最新指南依舊是2010年版的《肝硬化腹水、自發(fā)性腹膜炎和肝腎綜合征臨床實踐指南》，對于腹水治療的建議與美國指南類似，主要的區(qū)別是：對于新發(fā)腹水患者歐洲指南建議單用螺內(nèi)酯，只有螺內(nèi)酯加到最高劑量(400mg/d)無效時才加用呋塞米，呋塞米的最高劑量可達160mg/d，腹水治療無效的判斷標準是：每周體質(zhì)量下降＜2kg。歐洲指南專門闡述了單用和聯(lián)用的爭論。雖然呋塞米是強利尿劑，但是對于腹水患者，螺內(nèi)酯更有效，因為腹水產(chǎn)生的主要原因是醛固酮分泌增加，所以使用醛固酮受體拮抗劑是合理選擇。同時歐洲指南認為醛固酮的作用很緩慢，故醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯的劑量應(yīng)每7d調(diào)整1次。對于頑固性腹水，歐洲指南認為應(yīng)該聯(lián)用螺內(nèi)酯和呋塞米，療效不佳時劑量遞增。在中國，一般來說三級醫(yī)院的肝硬化腹水患者往往不是新發(fā)的，所以選擇合并用藥的機會更多。初始聯(lián)合利尿劑治療包括螺內(nèi)酯（100mg/d）和呋塞米（40mg/d），如果該劑量治療效果不充分，可以按照同等比例增加（如200mg螺內(nèi)酯∶80mg呋塞米）。有研究表明，對于不伴有腎衰竭的肝硬化腹水患者，初始聯(lián)合治療效果優(yōu)于序貫治療（螺內(nèi)酯治療無效時再加用呋塞米），且副作用方面尤其是高鉀血癥的發(fā)生率顯著低于序貫治療。歐洲指南還提出，對于有腎損傷、低鈉血癥或血鉀失調(diào)的肝硬化腹水患者，在使用利尿劑時要非常謹慎，使用過程中要嚴密進行臨床及生化指標的監(jiān)測，包括體質(zhì)量變化、血肌酐水平、血鉀水平、血鈉水平等；當患者出現(xiàn)嚴重低鈉血癥（血鈉＜120mEq/L）、進行性腎功能不全、肝性腦病程度加重或嚴重的肌痙攣，都應(yīng)當停止使用呋塞米。

　　通過限鈉、口服螺內(nèi)酯和呋塞米治療，90%的肝硬化腹水患者癥狀得到改善，對于這部分患者，應(yīng)維持最少有效劑量的利尿劑治療，以減少利尿劑引起的并發(fā)癥。利尿劑的劑量主要根據(jù)患者的體質(zhì)量下降程度來調(diào)節(jié)。如果患者沒有肢體水腫，那么體質(zhì)量下降不要超過0.5kg/d；如果患者有肢體水腫，那么體質(zhì)量下降不超過1kg/d。不要隨意增加利尿劑的劑量，因為目前使用的這些利尿劑會導致一系列的并發(fā)癥，如：腎損傷、肝性腦病、電解質(zhì)紊亂(低鉀、高鉀、低鈉)、男性乳房發(fā)育、肌肉痙攣等。況且目前的治療對于腹水伴有低鈉(接近50%發(fā)生率)基本束手無策，只會使低鈉血癥嚴重程度增加。

　　除了上述治療以外，針對肝硬化腹水的治療措施還有腹腔穿刺放腹水，這主要是針對大量腹水的患者。在放腹水的同時應(yīng)該注意靜脈補充白蛋白，推薦補充白蛋白的劑量為每放1L腹水補充8g白蛋白。如果只放腹水而不補充白蛋白，除了腹水容易反復(fù)外，有可能引起循環(huán)功能障礙、腎功能不全。但由于白蛋白價格昂貴且臨床應(yīng)用受到多種因素限制，一項隨機對照前瞻性試驗比較了每放1L腹水后靜脈補充8g白蛋白和4g白蛋白對肝硬化腹水患者預(yù)后的影響，結(jié)果表明，在放腹水后第6天，兩組患者之間的循環(huán)功能障礙、低鈉血癥、腎損傷沒有顯著差異，在隨訪6個月過程中，生存率和因腹水再發(fā)需要腹腔穿刺放腹水的次數(shù)在兩組之間同樣未見顯著差異。由此可知，補充半量的白蛋白也可預(yù)防大量放腹水后引起的并發(fā)癥，但該結(jié)果仍有待進一步驗證。

　　二、頑固性腹水的治療

　　頑固性腹水對飲食限鈉和大劑量利尿劑（安體舒通400mg/d和速尿160mg/d）治療不敏感，或者治療性腹腔穿刺術(shù)后迅速復(fù)發(fā)。肝硬化患者一旦出現(xiàn)頑固性腹水，其預(yù)后極差，中位生存時間僅6個月左右，可進行肝移植評估。有研究表明非選擇性β-受體阻滯劑與伴有頑固性腹水肝硬化患者的不良預(yù)后有關(guān)，但最新研究數(shù)據(jù)顯示非選擇性β受體阻滯劑對伴有頑固性腹水患者的預(yù)后并沒有不利影響，反而減少其在等待肝移植過程中的死亡風險；因此非選擇性β受體阻滯劑對肝硬化腹水患者的預(yù)后影響需要更多的數(shù)據(jù)支持，以利于臨床工作者識別其在不同肝硬化腹水亞群患者應(yīng)用的最佳時間和臨床條件。對于血流動力學不穩(wěn)、腎功能不全患者需慎用非選擇性β受體阻滯劑。

　　由于頑固性腹水患者往往伴有血流動力學改變，血管收縮藥物對難治性腹水的治療有一定的效果。有指南推薦米多君可用于治療頑固性腹水，最新的薈萃分析結(jié)果顯示盡管米多君可以提高頑固性腹水患者對利尿劑的敏感性并降低血漿腎素活性，但并不能改善其長期生存率，并且當米多君作為大量放腹水后輸白蛋白的替代治療時，患者的病死率顯著增加，在大量放腹水后引發(fā)循環(huán)功能障礙方面兩組患者沒有明顯差異。一項多中心隨機雙盲對照試驗研究結(jié)果顯示大量放腹水后應(yīng)用米多君聯(lián)合奧曲肽治療效果并不優(yōu)于白蛋白治療，甚至米多君聯(lián)合奧曲肽治療患者預(yù)后更差。因此米多君在頑固性腹水患者中應(yīng)用仍有待進一步探索。

　　對于頑固性腹水的治療方法還有經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（transjugularintrahepaticportosystemicshunt，TIPS），眾多研究證實該方法可以有效控制腹水，但是TIPS術(shù)后肝性腦病的發(fā)生率會有明顯增加，再加上該技術(shù)尚未廣泛普及，尤其是對于Child-PughC級肝硬化患者、心力衰竭患者、嚴重的肺動脈高壓患者，TIPS可以增加上述患者的死亡風險，所以也限制了其應(yīng)用。

　　最近，一種新的治療頑固性腹水的方法-阿爾法泵（Alfapump，AP）逐漸受到學者們的關(guān)注，AP系統(tǒng)是由可植入皮下的電池驅(qū)動的泵及其與腹腔和膀胱進行連接的導管組成，該泵可以通過導管將腹腔內(nèi)腹水轉(zhuǎn)移至膀胱，最終通過排尿的形式排出體外。有研究對AP系統(tǒng)的治療效果和安全性進行了初步評估，結(jié)果表明，AP系統(tǒng)可有效將腹水轉(zhuǎn)移至膀胱，減少腹腔穿刺放腹水次數(shù)，且不增加患者肝性腦病、腎功能不全等肝硬化相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，但AP的植入需要由外科手術(shù)完成，部分患者合并早期手術(shù)并發(fā)癥如切口開裂感染、膀胱穿孔，其他不良事件還包括腹腔導管移位、膀胱導管脫垂至尿道口、泵功能障礙等。另有學者發(fā)現(xiàn)部分患者術(shù)后出現(xiàn)了腎前性腎功能不全的并發(fā)癥。綜上可知，由于AP系統(tǒng)的相關(guān)研究尚不充分，仍處于不斷摸索改進階段，臨床醫(yī)生需要慎重選擇適應(yīng)患者，并嚴密監(jiān)測術(shù)后并發(fā)癥。

　　肝硬化腹水患者如果合并自發(fā)性細菌性腹膜炎（spontaneousbacterialperitonitis，SBP），那么用利尿劑治療腹水效果也會受影響而不易評估，所以檢測腹水的總蛋白濃度非常重要，因為腹水蛋白濃度＜15g/L的患者發(fā)生SBP的風險會增加。而抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用可以降低腹水蛋白濃度＜15g/L的患者發(fā)生SBP的幾率。對于發(fā)生過SBP的患者，長期口服諾氟沙星（400mg/L）可以顯著減少SBP復(fù)發(fā)率。研究證實利福昔明可以改善伴有肝性腦病的肝硬化患者的認知功能，預(yù)防SBP的發(fā)生，減少內(nèi)毒素生成，并且由于其藥物濃度主要集中在胃腸道，進入到循環(huán)系統(tǒng)的藥物較少，使其成為較為安全的調(diào)整胃腸道菌群的藥物。一項比較諾氟沙星和利福昔明預(yù)防性治療SBP效果的前瞻性研究結(jié)果顯示兩種藥物聯(lián)合治療的效果和安全性均優(yōu)于單藥治療。因此，腸道抗生素應(yīng)用可做為預(yù)防性治療SBP的選擇，但仍需更多隨機對照的臨床研究數(shù)據(jù)支持。

　　三、腹水機理

　　肝硬化患者腹水往往與其他合并癥如低鈉血癥和腎損傷等合并存在，且相互關(guān)聯(lián)及連續(xù)發(fā)展。這些并發(fā)癥有共同的病理基礎(chǔ)，肝硬化→門靜脈高壓→內(nèi)臟動脈擴張→有效動脈血容量不足→激活血管收縮系統(tǒng)［包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RASS)、交感神經(jīng)系統(tǒng)以及血管加壓素(抗利尿激素)系統(tǒng)］。這些系統(tǒng)最終導致腹水、低鈉血癥和肝腎綜合征。Wong將肝硬化的自然進程做了一個很好的圖示解釋。在肝硬化發(fā)展進程中，有兩個重要事件，一個是腹水的發(fā)生，標志著患者從代償期進入失代償期；另一個是低鈉血癥，低鈉血癥是肝硬化預(yù)后不良的獨立預(yù)測指標，低鈉程度隨肝硬化進展而發(fā)生和加重。頑固性腹水患者往往伴有低鈉血癥，而大部分肝腎綜合征患者血鈉水平多半已經(jīng)很低了。

　　在這個病理發(fā)展過程中，血管加壓素起了重要作用。血管加壓素又名精氨酸血管加壓素（argininevasopressin，AVP）或抗利尿激素，是影響水代謝的激素。肝硬化時，血管加壓素分泌增加，其作用受體有3種，其中分布于腎臟集合管的Ⅱ型受體（V2受體）主要負責水代謝。當血管加壓素與腎臟集合管細胞基底膜上的V2受體結(jié)合后，可增加水的重吸收，導致血容量增加和稀釋性低鈉血癥。雖然血管加壓素主要調(diào)節(jié)水代謝，但對鈉并非沒有作用。當血管加壓素與V2受體結(jié)合后，同時也激活了表皮鈉通道，促進鈉的重吸收。由此可知，血管加壓素在肝硬化腹水形成中有重要作用。

　　目前對于肝硬化腹水的藥物治療，除了上述的呋塞米和螺內(nèi)酯兩種常用利尿劑外，針對腹水的形成機制，國內(nèi)外學者對于腹水的藥物治療進行了新的探索；其中最受關(guān)注的是AVP選擇性V2受體拮抗劑，目前這類產(chǎn)品中國只有托伐普坦。

　　四、全新血管加壓素受體拮抗劑-托伐普坦

　　1.作用機理及優(yōu)勢

　　托伐普坦與目前使用的利尿劑作用機理完全不同。目前利尿劑排水均依賴于排鈉，也稱為排鈉利尿劑(natriuretic或saluretics)；而托伐普坦排水利尿作用不依賴于電解質(zhì)的排出，也稱為排水利尿劑(auqretic)，故托伐普坦不會導致電解質(zhì)紊亂。托伐普坦的排鈉與基線血鈉值相關(guān)，當血鈉低于132mEq/L時，排鈉不明顯；而當基礎(chǔ)血鈉高于132mEq/L時，排鈉顯著。

　　袢利尿劑如呋塞米在近曲小管需要有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白(organic？aniontransporter，OAT)1、OAT-4從血管面分泌到官腔面，然后隨濾過液一同轉(zhuǎn)運至亨利氏袢升支粗段發(fā)揮作用，故影響呋塞米的因素很多，如：低蛋白血癥、腎血流量下降以及一些藥物等。而V2受體主要分布在腎臟集合管的血管面，托伐普坦受影響的因素就少一些，在低蛋白血癥、腎功能不佳時仍然可以發(fā)揮良好作用。

　　托伐普坦在微循環(huán)水平也有很大優(yōu)勢。托伐普坦更多排出自由水，水排出去后血漿滲透壓增高，同時血管內(nèi)的靜水力壓降低，二者合力作用可使血管外溶液向血管內(nèi)移動，這樣既有利于消除器官充血，又維持血管內(nèi)容量和血流，不激活神經(jīng)激素。對于血壓偏低（90mmHg＜收縮壓＜105mmHg）患者，托伐普坦依然有效，而且不會降低血壓。

　　2.托伐普坦治療肝硬化腹水的主要臨床證據(jù)

　　托伐普坦肝硬化Ⅲ期數(shù)據(jù)顯示：對于傳統(tǒng)利尿劑(醛固酮+呋塞米)治療效果不佳的肝硬化腹水患者，加用托伐普坦7.5mg/d，患者體質(zhì)量進一步下降、腹水量減少、水腫改善。該研究患者的基礎(chǔ)血鈉水平都是正常值［傳統(tǒng)治療組(135.7±4.1)mEq/L，托伐普坦組(135.3±4.5)mEq/L］，傳統(tǒng)治療組在治療過程中，血鈉顯著下降(P=0006)，說明目前的傳統(tǒng)治療會引發(fā)及加重低鈉。托伐普坦組血鈉較基線顯著增高(P=0.0002)，但是并沒有高鈉血癥發(fā)生，說明肝硬化腹水加用托伐普坦能防止低鈉血癥的發(fā)生。對于已經(jīng)發(fā)生低鈉血癥的肝硬化腹水，托伐普坦的優(yōu)勢更明顯，不僅能有效糾正低鈉，而且能減輕低鈉導致的腦水腫、改善認知、提高生活質(zhì)量。

　　目前托伐普坦治療肝硬化腹水方面的臨床實踐最長達6個月。結(jié)果顯示，6個月后仍然維持比服藥前低的體質(zhì)量，不影響肝腎功能和電解質(zhì)，也沒有高鈉血癥發(fā)生。生物電阻抗分析儀測定證明減去的體質(zhì)量主要為細胞外水份。

　　托伐普坦觀察性研究顯示，對于伴有肝癌和肝腎綜合征的肝硬化腹水患者，托伐普坦仍然有很好的療效。與腹腔穿刺治療相比，托伐普坦治療肝腹水可顯著減少腹腔穿刺、住院等額外治療事件的發(fā)生（P=0.01）。

　　3.安全性數(shù)據(jù)

　　托伐普坦臨床應(yīng)用安全性良好，口渴和尿頻是其主要不良反應(yīng)，其余不良反應(yīng)與安慰劑相比無明顯差別。托伐普坦在多囊腎臨床試驗(劑量60～120mg/d，持續(xù)3年）中顯示有肝損傷風險，故令人擔心其安全性問題。然而最新的分析結(jié)果顯示，托伐普坦肝損傷具有疾病特異性，目前僅發(fā)生在多囊腎患者身上，其他患者包括肝硬化、心衰和低鈉血癥患者使用托伐普坦后沒有發(fā)生肝損傷的傾向。

　　近期有學者對AVP受體拮抗劑類藥物的治療效果和安全性進行了薈萃分析，結(jié)果表明，AVP受體拮抗劑在治療有癥狀的肝硬化腹水，尤其是常用利尿劑治療無效的難治性腹水患者時安全有效。但對比最新肝硬化腹水治療指南發(fā)現(xiàn)歐洲指南和美國指南均肯定了AVP受體拮抗劑在治療伴有高血容量性低鈉血癥患者方面的作用，但歐洲指南僅推薦了托伐普坦用于治療肝硬化引起的嚴重高血容量性低鈉血癥（血鈉＜125mEq/L），并且建議在住院期間開始使用，對于有精神異常的患者不能使用，因為該類患者不能適當飲水，有發(fā)生高鈉血癥和脫水的風險。一項關(guān)于AVP受體拮抗劑-薩特普坦治療肝硬化腹水的療效與安全性的大樣本多中心隨機雙盲對照試驗顯示在52周的隨訪過程中，薩特普坦并不能使肝硬化腹水患者在長期治療中獲益，并且有增加患者消化道出血及病死率的風險，由此美國指南認為應(yīng)避免使用該類藥物。因此關(guān)于AVP受體拮抗劑治療肝硬化腹水的長期效果及安全性仍有待進一步研究。

　　五、小結(jié)

　　預(yù)防和控制腹水的發(fā)生和發(fā)展是改善肝硬化患者預(yù)后的關(guān)鍵，腹水的治療主要包括病因治療、限鈉治療及利尿藥物治療，其中利尿藥物在腹水的治療中起主要核心作用。目前美國和歐洲指南推薦用于治療腹水的藥物主要是醛固酮受體拮抗劑如螺內(nèi)酯和袢利尿劑如呋塞米，在腹水治療中螺內(nèi)酯的作用優(yōu)先于呋塞米。

　　全新血管加壓素受體拮抗劑托伐普坦是一種新型排水利尿劑，能進一步減少肝硬化患者的腹水量并改善相關(guān)水腫狀況，對于血漿白蛋白低、伴有肝腎綜合征和肝癌的患者仍然有效。對于低鈉血癥患者，托伐普坦能有效糾正低鈉血癥，并減輕肝硬化低鈉所致腦水腫，繼而改善患者認知、提高其生活質(zhì)量；對于血鈉正常的患者，托伐普坦并不會導致高鈉血癥。與腹腔穿刺相比，托伐普坦可以減少額外治療事件的發(fā)生率；與傳統(tǒng)利尿劑相比，托伐普坦不易導致電解質(zhì)紊亂、腎損傷和神經(jīng)激素激活。螺內(nèi)酯、呋塞米和托伐普坦這3種藥物機制完全不同，彼此有互補作用，要在臨床實踐中探索最佳應(yīng)用策略。

　　對于大量腹水患者，除了利尿藥物治療外，目前仍以腹腔穿刺放腹水聯(lián)合補充白蛋白治療為主；有學者應(yīng)用米多君替代大量放腹水后的白蛋白治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該方法的治療效果并不優(yōu)于聯(lián)合白蛋白治療，且患者預(yù)后更差，米多君在治療腹水方面的效果仍需更多數(shù)據(jù)支持；部分難治性腹水患者還可以選擇TIPS治療，但TIPS治療適應(yīng)證要求嚴格，且有增加肝性腦病的風險，因此TIPS對腹水的治療有限；為此學者們嘗試一種新的治療頑固性腹水的方法-AP，該方法可以有效減少穿刺放腹水的次數(shù)，且不增加肝性腦病的發(fā)生率，但其術(shù)后并發(fā)癥較多，仍需不斷改進，尚不能在臨床工作中普及應(yīng)用；對于并發(fā)SBP的腹水患者，需關(guān)注腹水白蛋白的檢測和預(yù)防性抗感染治療，尤其對于發(fā)生過SBP的患者，口服不吸收的腸道抗生素有望成為預(yù)防性抗感染治療更好的選擇。