近期FDA發(fā)出警告，接受抗丙型肝炎新藥ledipasvir/sofosbuvir（Harvoni，吉利德科學(xué)公司）和sofosbuvir（Sovaldi，吉利德科學(xué)公司）治療的患者同時(shí)使用抗心律失常藥物胺碘酮，出現(xiàn)心動(dòng)過緩、起搏器干預(yù)甚至死亡。一時(shí)間，抗丙肝新藥的安全性引起廣泛關(guān)注。美國(guó)心臟病學(xué)家John Mandrola博士撰文對(duì)抗丙肝新藥是否存在心臟毒性這一熱點(diǎn)問題展開深入的剖析和探討。

　　沒有什么能比闡明新藥和設(shè)備的安全性還要重要。臨床試驗(yàn)可能是比較治療效果的最好的方法，但是納入試驗(yàn)的患者需要仔細(xì)篩選和隨訪。

　　在臨床試驗(yàn)中，丙型肝炎的抗病毒藥物研究的非常好。這些藥物不僅非常有效，而且還很安全。關(guān)于一種不好的疾病的好消息使FDA迅速批準(zhǔn)了該藥的使用，還有大量的新聞報(bào)道以及對(duì)一種新的種類的藥物的追逐熱情。

　　那只是章節(jié)一。章節(jié)二才是主題——一個(gè)難度更大的試驗(yàn)。

　　正如heartwire報(bào)道的那樣，在制造商報(bào)道了與胺碘酮同時(shí)服用的患者出現(xiàn)了心動(dòng)過緩、對(duì)起搏器造成干預(yù)甚至死亡之后，美國(guó)FDA最近宣布了丙型肝炎抗病毒藥物ledipasvir/sofosbuvir (Harvoni, 吉利德科學(xué)公司)和sofosbuvir (Sovaldi, 吉利德科學(xué)公司)的標(biāo)簽的改變。值得注意的是，這9位患者中有6位出現(xiàn)在應(yīng)用sofosbuvir的24小時(shí)以內(nèi)。

　　這一反應(yīng)很明顯：這些只是案例報(bào)告。他們不能代表任何事情。那只是巧合。應(yīng)用胺碘酮的患者都患有心臟病。心動(dòng)過緩并不少見。胺碘酮最常見的不良反應(yīng)就是心動(dòng)過緩。案例報(bào)告不總是能說明什么。文獻(xiàn)中到處都是患者受到胺碘酮的損害的可疑的案例報(bào)告。

　　慢慢地思考使一個(gè)人到了不同的位置——擔(dān)心?？赡苓@些都只是附帶現(xiàn)象。但是也可能不是?？赡芪視?huì)說服你去關(guān)注。

　　案例報(bào)告應(yīng)該得到重視

　　不要低估案例報(bào)告，尤其是涉及到新藥或設(shè)備的時(shí)候。安全醫(yī)療實(shí)踐學(xué)會(huì)(ISMP)報(bào)告，大多數(shù)FDA對(duì)新藥的安全預(yù)警都來自案例報(bào)告。這使我們想到了沙利度胺、特非那定、加替沙星、伐地考昔和St Jude Riata除顫器。ISMP也注意到sofosbuvir被破格批準(zhǔn)使用。Sofosbuvir是首批在沒有大樣本的對(duì)照試驗(yàn)的情況下被批準(zhǔn)的非抗癌藥物之一。

　　心動(dòng)過緩不是由Sofosbuvir介導(dǎo)的高胺碘酮濃度造成的

　　為了了解的更多，我接觸了P Timothy Pollak醫(yī)生(亞伯達(dá)卡爾加里大學(xué))，這是位寫了大量關(guān)于胺碘酮的文章的藥理學(xué)教授。Pollak通過電子郵件強(qiáng)調(diào)了胺碘酮藥理作用的獨(dú)特性。

　　胺碘酮非常長(zhǎng)的半衰期（2個(gè)月）意味著，當(dāng)全身有效的藥物發(fā)生了改變（新的劑量、吸收的改變，新陳代謝的相互作用），還要再經(jīng)過6個(gè)月才能達(dá)到新的穩(wěn)態(tài)。正常劑量的胺碘酮的吸收/消除的代謝效應(yīng)會(huì)對(duì)血液和組織學(xué)濃度產(chǎn)生非常輕微的影響。使其代謝減慢5倍的另一種藥物的作用需要幾周才能使其影響產(chǎn)生明顯的臨床差異。

　　胺碘酮-Sofosbuvir的相互作用

　　盡管sofosbuvir不能使胺碘酮的濃度迅速升高至足以解釋突然的心動(dòng)過緩的濃度，可能正好相反：胺碘酮可能會(huì)使sofosbuvir的濃度升高。

　　現(xiàn)在我們必須討論藥理學(xué)。像許多藥物一樣，Sofosbuvir通過p-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)(P-GP)系統(tǒng)進(jìn)行清除。胺碘酮是P-GP轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的抑制劑。P-GP活性的降低意味著服用胺碘酮的患者能接觸到更高濃度的sofosbuvir。P-GP的相互作用對(duì)于心臟學(xué)家非常重要，因?yàn)楝F(xiàn)在使用的許多心臟藥物能夠抑制P-GP轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，包括地爾硫卓、維拉帕米、卡維地洛和決奈達(dá)隆。當(dāng)出現(xiàn)心動(dòng)過緩時(shí)可以加用這些藥物。

　　此外，像dabigatranetexilate (Pradaxa, 勃林格殷格翰公司)一樣，sofosbuvir是需要肝酯酶轉(zhuǎn)化為活躍的代謝產(chǎn)物——GS-331007的前體藥物。Sofosbuvir（而不是GS-331007）是一種P-GP底物。

　　我們知道RE-LY試驗(yàn)中 1/3的患者有能夠影響CES-1的單一的核苷酸多態(tài)性(rs2244613)。這些患者dabigatran谷濃度較低，出血率也較低。P-GP系統(tǒng)以基因多態(tài)性為主要特點(diǎn)。

　　因此，遺傳學(xué)在sofosbuvir的代謝、吸收和清除中起到了重要的作用。你可以想象這樣一個(gè)亞群的患者，他們?cè)趹?yīng)用P-GP抑制劑類藥物（例如胺碘酮）的同時(shí)，還具有sofosbuvir代謝方面的遺傳學(xué)改變。這些患者會(huì)接觸到高濃度的前體藥物或其活躍的代謝產(chǎn)物。

　　Sofosbuvir有心臟毒性嗎？

　　既然我已經(jīng)告訴你這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用是如何導(dǎo)致高濃度的sofosbuvir，你必須做出2個(gè)選擇中的一個(gè)。

　　你可以說這6個(gè)在應(yīng)用sofosbuvir之后的24個(gè)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)心動(dòng)過緩的病例是一個(gè)巧合，但更可能是應(yīng)用胺碘酮的患者已經(jīng)確診為心臟病，容易出現(xiàn)心動(dòng)過緩。

　　或者你會(huì)考慮到sofosbuvir或其代謝產(chǎn)物對(duì)心臟的自動(dòng)節(jié)律性或傳導(dǎo)有影響這種可能性。

　　我不知道哪個(gè)是對(duì)的，因此我接觸了一位臨床藥理學(xué)家、多倫多大學(xué)的教授David Juurlink醫(yī)生。他說，任何還未被認(rèn)識(shí)到的、sofosbuvir對(duì)自動(dòng)節(jié)律性或傳導(dǎo)的影響必然是劑量依賴性的。

　　Juurlink補(bǔ)充道，許多新藥都對(duì)心臟有不良影響，這些不良影響直到進(jìn)入市場(chǎng)之后很多年才被認(rèn)識(shí)到。當(dāng)然，這些影響中大多數(shù)都是hERG-ish（例如影響心臟復(fù)極化），但是我認(rèn)為我們可以合理推測(cè)sofosbuvir可能會(huì)使易受影響的患者亞群造成麻煩，而這種特性在仔細(xì)篩選的患者（大多數(shù)沒有傳導(dǎo)性疾?。┲羞M(jìn)行的小樣本臨床前期試驗(yàn)中未被發(fā)現(xiàn)。

　　關(guān)于sofosbuvir和心臟毒性的研究沒有太多，但是我卻在一個(gè)報(bào)道中發(fā)現(xiàn)BMS-986094存在嚴(yán)重的心臟毒性。該藥是尚在研究中、HCV核苷酸聚合酶(NS5B)抑制劑，已經(jīng)在II期試驗(yàn)中被叫停。

　　專家預(yù)測(cè)

　　DrsJuurlink和 Pollak都一致認(rèn)為，胺碘酮與HCV抗病毒藥物聯(lián)用時(shí)要小心。

　　Juurlink醫(yī)生強(qiáng)調(diào)，這可能不只出現(xiàn)于胺碘酮的應(yīng)用當(dāng)中。他寫道，如果sofosbuvir確實(shí)對(duì)心臟有不利的影響，那么應(yīng)用地爾硫卓、維拉帕米、大環(huán)內(nèi)酯類和其他P-GP抑制劑的患者中的這些風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。

　　在總結(jié)陳述中，這兩位藥理學(xué)家在措辭和語氣中有一點(diǎn)兒差異。

　　Pollak醫(yī)生說：任何應(yīng)用胺碘酮的患者在開始應(yīng)用可能導(dǎo)致心動(dòng)過緩的藥物（例如sofosbuvir）時(shí)，都應(yīng)該監(jiān)測(cè)心率。我們需要繼續(xù)尋找關(guān)于這種相互作用的數(shù)據(jù)。然而，沒有產(chǎn)生心動(dòng)過緩的可信的機(jī)制的情況下，就讓心臟疾病的患者完全避免同時(shí)使用兩種重要的藥物在邏輯上是不合理的。

　　Juurlink醫(yī)生：我同意這可能是個(gè)巧合。但是當(dāng)你考慮到更加引人注意的病例報(bào)告和藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)時(shí)，你會(huì)認(rèn)為這樣下結(jié)論還為時(shí)過早?？赡芤粌赡旰?，我們將會(huì)更加確信sofosbuvir沒有不利的EP效果。我是說很可能是這樣。

　　結(jié)論

　　我們現(xiàn)在還不知道這些病例報(bào)告是否說明新的HCV抗病毒藥物有未被發(fā)現(xiàn)的心臟毒性作用。我們需要更多的時(shí)間和試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)。然而，擔(dān)心也是合理的。

　　我不禁從這個(gè)故事中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)重要的道理。當(dāng)我們?cè)跒楦嗟募膊￠_出更多的藥物時(shí)，關(guān)注基礎(chǔ)藥理學(xué)作用是非常重要的。

　　我不知道你怎么想，但是關(guān)于遺傳學(xué)和藥物代謝的復(fù)雜程度我了解的越多，我在開處方的時(shí)候就越謹(jǐn)慎。