類風濕關節(jié)炎（RA）與糖尿病、高血壓一樣，被稱為“不死的癌癥”，是一種以慢性、對稱性、進行性關節(jié)破壞為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病，病理上以血管翳形成、骨及軟骨破壞為主，隨著疾病發(fā)展最終可導致關節(jié)畸形和功能障礙，嚴重影響患者的生活、工作及壽命。

RA是“終身性疾病”，它的治療，自然也需要打“持久戰(zhàn)”。藥物療法是當前治療RA的最重要方法，良好的用藥方案及方案管理是患者獲得更好的治療效果并改善預后的前提條件。有些患者因為對疾病及藥物特點缺乏了解，對治療的依從性差，治療過程中常常自行減少藥物用量或自行停藥，導致病情反復活動、關節(jié)破壞進展。那么在RA治療中，若無嚴重不良反應或出現(xiàn)嚴重感染等情況，減藥、停藥依然是一種奢求嗎？到底什么情況下可以減停藥，又該如何進行減停藥呢？本文就此問題展開討論。

臨床達標治療緩解后可酌情減停藥

RA減停藥的前提條件：治療達標。

近年來，“達標治療”[1]的理念被引入到風濕性疾病治療領域中，成為RA臨床治療的核心策略。激素作為“橋治療”、DMARDs聯(lián)合、加用生物制劑等治療方案大大協(xié)助了治療目標的實現(xiàn)，提高了RA緩解率、控制了疾病活動度。“達標治療”主要用于慢性病的長期管理，是采用某種評判標準作為患者治療目標，根據(jù)目標調(diào)整治療方案以實現(xiàn)目標的治療策略。在RA中，治療“目標”根據(jù)患者關節(jié)腫脹的數(shù)量、關節(jié)腫脹的程度，以及患者、醫(yī)生對病情的全面評估與血沉或C反應蛋白水平進行綜合評分后獲得。臨床使用的RA目標有所不同，常用的包括：DAS28評分，CDAI，SDAI等。當RA患者達到治療目標，在醫(yī)生專業(yè)檢查判斷后，遵循醫(yī)生的建議，可考慮實施減藥措施，甚至停藥。

1.RA病情緩解后，藥物劑量可逐漸減量，藥物種類也可減少；

2.RA臨床緩解達1年以上，可根據(jù)實際情況考慮停藥，但部分患者可能會出現(xiàn)病情反復（甚至停藥多年以后），停藥期間仍需定期隨訪；

3.2018中國RA指南提示達到以下條件，可定義為臨床緩解：

①DAS28≤2.6；

②CDAI≤2.8；

③SDAI≤3.3。

4.建議給患者建立個體化治療目標，有些患者的目標可以設置為低疾病活動度狀態(tài)：

①DAS28≤3.2；

②CDAI≤10；

③SDAI≤11。

謹慎減停藥

2015年，ACR關于RA治療指南建議中提到：若RA患者長期持續(xù)緩解可考慮減藥，首先減量或停用糖皮質(zhì)激素（GC）或非甾類抗炎藥（NSAIDs）→→其次減停生物制劑（特別是生物制劑與其他傳統(tǒng)DMARDs聯(lián)合使用時）→→最后在醫(yī)生的建議下，謹慎調(diào)整減量MTX或其它傳統(tǒng)DMARDs。

優(yōu)先減少或停用GC或NSAIDs

在RA治療中，GC及NSAIDs作為“橋治療“的價值已得到公認。但鑒于長期應用GC及NSAIDs可能產(chǎn)生嚴重的不良反應（如：惡心、嘔吐、消化道出血、穿孔、心肺功能事件等），EULAR指南以及APLAR指南都明確指出：RA患者治療達到緩解持續(xù)6個月后，應考慮逐步減少GC和NSAIDs劑量至停用[2]。

1.1短療程應用GC或NSAIDs的患者，當關節(jié)炎癥狀基本消退時，即可停藥；

1.2使用GC2-3周以上患者，其下丘腦-垂體-腎上腺軸已受到抑制，恢復較慢，所以需采用遞減法減停GC；

1.3有研究顯示GC停用所需時間與DAS28評分間呈正相關[3]，對于長期大量應用GC者，減停GC相對困難，不可操之過急；在GC減量過程中可能容易出現(xiàn)關節(jié)腫痛等癥狀的反復，故GC減停時間更長（可能需要數(shù)月，甚至1-2年）；

1.4治療反應較慢或無反應的患者，在使用大劑量GC或NSAIDs治療后6-8周也需減量。

其次減停生物制劑

生物制劑的減停是臨床上非常重要且不可回避的問題，不僅是因為有很大一部分RA患者不能承擔起長期生物制劑治療的費用；還因為考慮長期使用該類藥物安全性（出現(xiàn)感染或腫瘤）的問題。

根據(jù)國內(nèi)外“達標治療“策略的相關報道建議：使用生物制劑達標后隨訪至半年仍維持低活動度的患者，在減量或停用GC后，可根據(jù)病情減量生物制劑（特別是生物制劑與傳統(tǒng)DMARDs聯(lián)合使用時），減量過程中需嚴密監(jiān)測，謹防患者疾病復發(fā)，直至停藥。

2015年4月英國醫(yī)學期刊（BMJ）發(fā)表了荷蘭學者的一項多中心、開放、隨機對照臨床試驗DRESS研究，首次應用“達標治療“理念對已持續(xù)穩(wěn)定的RA患者實施個體化方案減停生物制劑[4]。該試驗納入180例平均病程為10年的RA患者，且接受TNF-α拮抗劑足劑量治療并維持病情穩(wěn)定至少6個月；試驗按照2:1比例，隨機分為減停組121例和常規(guī)組59例；減停組患者采用達標式減停策略，即每三個月調(diào)整一次TNF-α拮抗劑給藥間隔（由每10天一次調(diào)整至每15天一次）；如無復發(fā)，6個月后即可停藥；如在任一時間點病情復發(fā)，則恢復至上一個有效給藥間隔，或改用另一種生物制劑；常規(guī)組繼續(xù)足量應用TNF-α拮抗劑，每3個月對病情評估一次；隨訪18個月，評估兩組的復發(fā)率可發(fā)現(xiàn)：針對已獲低活動度或臨床緩解的RA患者，應用達標式減停TNF-α拮抗劑的策略對臨床療效的維持，非劣于繼續(xù)足量給藥的患者；約2/3患者可減停TNF-α拮抗劑，且在關節(jié)功能、生存質(zhì)量、不良事件等方面與足量給藥組并無顯著差異。

但是需要注意的是，并不是每一位達到低級別活動度的患者都可以進行生物制劑減停，還要考慮患者的個體差異。何時減量、何時停藥，都需要醫(yī)生根據(jù)不同患者的不同情況制定個體化治療方案。

謹慎酌情減量傳統(tǒng)DMARDs

2016年EULAR關于RA治療的推薦中，最后提到：如果患者持續(xù)緩解，已經(jīng)停用糖皮質(zhì)激素及生物制劑等，醫(yī)生可與患者商量謹慎調(diào)整、減量MTX或其他傳統(tǒng)DMARDs。目前關于RA治療的研究熱點雖然是生物制劑等，但指南仍然建議將傳統(tǒng)DMARDs作為最后減量的藥物，足以證明傳統(tǒng)DMARDs在長期穩(wěn)定病情方面的肯定。

1.1逐漸減量傳統(tǒng)DMARDs優(yōu)于立即停藥

SchettG等人在AnnRheumDis上發(fā)表了綜述[5]，旨在討論傳統(tǒng)DMARDs減量方式的進展。對傳統(tǒng)DMARDs逐漸減藥和立即停藥進行了研究，進一步描述患者合理減量傳統(tǒng)DMARDs后使用生物標記物預測疾病復發(fā)風險的可能。研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)DMARDs逐漸減量維持的方案與立即停藥相比，患者疾病重新活動的比例更低，能更好地維持治療達標！

1.2減藥需循序漸進

對于長期穩(wěn)定的患者而言，在糖皮質(zhì)激素、NSAIDs、生物制劑均已停用的情況下，各種傳統(tǒng)DMARDs在逐步減量的過程中該如何操作，是一個需要重視的問題。傳統(tǒng)DMARDs的減量是一個緩慢的過程，藥物用量越少，減量的速度就越慢。一般來說，每次減量需至少間隔3個月以上，期間密切關注類風濕因子、血沉、C反應蛋白的變化，防止疾病反復[6]。

如果多種傳統(tǒng)DMARDs聯(lián)合使用，可根據(jù)病情酌情減量，減少1種傳統(tǒng)DMARDs，再隨訪3-6個月，仍維持疾病低活動度，可以再減少1種傳統(tǒng)DMARDs，如此循環(huán)。值得注意的是，在任何減藥過程中病情反復，就要考慮恢復前一步驟的給藥劑量或根據(jù)實際情況加用其它傳統(tǒng)DMARDs治療。

在減量過程中，依次減量的藥物選擇，也至關重要，一般考慮保留治療效果更佳且副作用較小的藥物，如艾拉莫德。有研究[7]顯示，艾拉莫德可用于RA的長期治療并可用于經(jīng)其他DMARDs治療效果不佳的RA患者；與其他傳統(tǒng)DMARDs相比，耐受較好、安全性更高，副作用更小。

1.3停藥需謹慎

EULAR建議中提及的是，減少傳統(tǒng)DMARDs的用量，而不是停止使用。

2010年O＇Mahony等發(fā)表于AnnRheumDis的研究[8]結(jié)果顯示，緩解后病情持續(xù)穩(wěn)定的RA患者，停用傳統(tǒng)DMARDs后，病情復發(fā)率高達70%，是長期維持用藥患者的2倍。

另，國內(nèi)也有研究[9]提出，停藥后疾病重新活動的RA患者再次治療達到緩解的困難將會大大增加。

以上這一系列研究結(jié)果都在闡述一個問題：傳統(tǒng)DMARDs不可以輕易停止使用，尤其是長病程患者。但一般來說，對那些初始、病程非常短，且經(jīng)治療很快達到緩解的早期RA患者，可以酌情考慮停藥。