流感病毒是世界范圍內導致人類高發(fā)病率和高死亡率感染疾病的重要原因之一。嚴重流感病毒感染引起的高死亡率常與流感病毒流行期間繼發(fā)細菌感染密切相關。1918年“西班牙流感”是有史以來最嚴重的流感大流行，其中95％的死亡率歸因于流感病毒和細菌共感染。在2009年甲型H1N1流感大流行期間，25%~50％的住院病毒感染患者感染了細菌性肺炎，死亡風險明顯增加。已報道能與流感發(fā)生共感染的十余種細菌中，肺炎鏈球菌被認為是最常見的原因，金黃葡萄球菌也正逐漸成為世界上許多國家和地區(qū)流感相關暴發(fā)性肺炎的重要病原體。流感病毒導致先天性和適應性免疫應答失調，通過多種免疫機制使宿主易于繼發(fā)細菌感染。對流感病毒感染患者易患細菌感染的發(fā)病機制研究是當前流感研究工作的重要前沿，對于預防未來流感病毒大流行和避免高死亡率至關重要。本綜述討論流感病毒感染后繼發(fā)性細菌感染的免疫機制的最新進展，為預防和治療流感病毒和細菌共感染提供應對策略。

1.流感病毒加重肺部呼吸功能障礙

流感病毒感染引起的肺部氣道上皮損傷、表面活性物質破壞、炎性細胞浸潤等多種生理功能變化為繼發(fā)性細菌感染提供了條件。纖維素釋放和粘蛋白分泌引起小氣道阻塞，導致死腔通氣增加、氧氣和二氧化碳擴散能力顯著下降，同時纖毛運動頻率降低和不協(xié)調引起肺部氧氣交換減少、氣道高反應性降低和細菌清除率下降。因此肺部流感病毒的存在使從環(huán)境中吸入的細菌或從上呼吸道及消化道來源的細菌更容易進入下呼吸道導致細菌感染。尤其是患有肺部基礎疾病的患者如慢性阻塞性肺病病人，在流感病毒感染過程中更容易出現(xiàn)慢阻肺急性發(fā)作和細菌性肺炎。

2.細菌黏附受體增加

目前認為病毒感染后的繼發(fā)細菌感染與高致病性流感病毒相關的呼吸道上皮損傷為細菌提供了有利黏附點密切相關。人體尸檢結果發(fā)現(xiàn)流感病毒大流行性時大量細菌黏附于氣道上皮的損傷部位。細菌表達的一系列毒力因子如肺炎鏈球菌表面蛋白A(PsaP)和膽堿結合蛋白A(CbpA)、肺炎鏈球菌中富含絲氨酸的重復蛋白(PsrP)、MSCRAMM成員(識別黏附基質分子的微生物表面組分)家族和金黃色葡萄球菌中絲氨酸-天冬氨酸二肽重復序列的非MSCRAMM成員(Sdr)等均可以黏附在基底膜或細胞外基質上。某些病毒如小鼠適應性流感病毒株PR8，會在體內引起顯著上皮細胞凋亡而暴露出氣道黏附位點進而易于細菌感染[18]。

3.多種受體介導機制參與繼發(fā)性細菌感染

流感病毒的毒力常表現(xiàn)為多基因性狀，任何增加病毒適應性或細胞毒性的突變都可能導致上皮損傷和繼發(fā)性細菌感染，較嚴重的如病毒性細胞毒素PB1-F2可導致細胞死亡和細胞因子風暴。除此之外的其它受體介導的機制也能導致對病毒感染后繼發(fā)細菌的重復感染，但是在炎癥和臨床表現(xiàn)程度上較為輕微，這就是我們臨床上觀察到的大多數(shù)季節(jié)性流感病毒株并不引起嚴重的肺損傷。

這些受體介導的機制包括：

(1)流感病毒神經氨酸酶通過裂解氣道上皮細胞唾液酸、破壞唾液酸化的黏蛋白、暴露宿主細胞上能被肺炎鏈球菌黏附的隱蔽受體而誘導細菌感染。常見的肺部感染的細菌如肺炎鏈球菌通常會產生神經氨酸酶，通過從保護性黏蛋白中裂解上皮細胞唾液酸來獲取受體并逃避宿主防御，從而避免被聚集和清除[22]。

(2)宿主對病毒感染的炎癥反應可以改變多種蛋白質的調節(jié)狀態(tài)，包括有利于肺炎球菌侵襲人體造成感染的一些蛋白質，如血小板活化因子受體[23]。

(3)病毒感染后在氣道內皮細胞損傷康復過程中，氣道變化可能提供更多的細菌黏連部位[24]。損傷的細胞或處于中間分化狀態(tài)的細胞可表達頂端受體，包括亞乙基化聚糖(例如GalNacβ1-4Gal)或α5β1整聯(lián)蛋白，使得金黃色葡萄球菌或銅綠假單胞菌更容易附著。未完全愈合的區(qū)域暴露基底膜元件，例如層黏連蛋白或Ⅰ型和Ⅳ型膠原，出現(xiàn)纖維蛋白和纖維蛋白原沉積，導致肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和金黃色葡萄球菌更強烈和穩(wěn)固的黏附[25]。這也是患者常常在流感病毒感染康復階段出現(xiàn)繼發(fā)性細菌感染的機制之一。

4.病毒趨向性改變

無論在上呼吸道還是下呼吸道，病毒多態(tài)性可使流感病毒的趨向性發(fā)生改變，促進病毒和細菌共感染。流感病毒血細胞凝集素的特征決定了病毒在呼吸道內的趨向性。首先流感病毒可以通過α2,3或α2,6連接與唾液酸末端更有效地結合[26]。這兩種類型的唾液酸在上呼吸道和下呼吸道中都存在，但α2,3型連接受體被認為具有更大的促進深部細菌感染的作用[27]。其次是血凝素的糖基化狀態(tài)。表面活性劑中的膠原凝集素可以與高度糖基化的血凝素蛋白結合，使高度糖基化的病毒通過纖毛運動從氣道中清除[28]。糖基化不良的病毒具有更強的與α2，3型連接唾液酸受體的結合能力，例如1918年的大流行毒株就是非常容易引起繼發(fā)性細菌性肺炎的流感病毒。

5.病原識別受體通路的改變

宿主免疫系統(tǒng)正常情況下通過識別病原體表面的模式識別受體來介導免疫應答，TLRs途徑是宿主識別流感和細菌的共同免疫通路[29]。肺炎鏈球菌性肺炎時，細菌在肺部激活、調節(jié)并最終受到人體免疫系統(tǒng)多重反應的控制途徑，可以被流感病毒通過多功能輔助蛋白表達來操縱[30]。原因之一是流感病毒非結構蛋白1(NS1)干擾肺部對細菌侵襲的免疫反應。以革蘭陽性球菌感染為例，宿主對細菌的早期反應受先前干擾素的誘導影響[31]。這類干擾素是在Toll樣受體(TLR)104識別病毒核酸后產生的Ⅰ型干擾素，可以抑制巨噬細胞和中性粒細胞反應[31]，而巨噬細胞和中性粒細胞則對清除肺部細菌具有重要作用。自然殺傷細胞的損傷和趨化因子的直接作用抑制急性促炎細胞因子，降低巨噬細胞和中性粒細胞的正常吞噬活性。此外流感病毒特異性地消耗氣道駐留巨噬細胞，導致細菌早期監(jiān)測和吞噬缺陷。有研究發(fā)現(xiàn)流感病毒在感染小鼠一周后導致90％的肺泡巨噬細胞消失，其余10％的巨噬細胞顯示出壞死表型[32]。這些肺泡巨噬細胞在感染初始階段死亡并在接下來的兩周內被來自其他類別的巨噬細胞的增殖和分化所取代而花費的時間，已經超出了人體對即時感染清除的窗口時間。有學者比較了僅暴露于耐甲氧西林金葡菌(MRSA)和流感病毒感染后繼發(fā)MRSA肺炎兩種情況下的人中性粒細胞，發(fā)現(xiàn)后者中性粒細胞表面標志物CD11b上調，中性粒細胞死亡率明顯增加[33]。用流感病毒PR8感染小鼠2周和6周后再用肺炎鏈球菌使小鼠繼發(fā)細菌感染，與單純被肺炎鏈球菌感染的小鼠相比，細菌感染24h后支氣管肺泡灌洗液中性粒細胞的數(shù)量顯著減少。中性粒細胞的聚集減少與巨噬細胞對TLR配體的持續(xù)脫敏有關[34]，表明流感病毒誘導宿主延長了免疫應答持續(xù)性抑制狀態(tài)，從而增加繼發(fā)細菌感染的風險。

綜上所述，流感病毒和細菌共感染的發(fā)病機制具有多因素基礎，多種先天免疫機制促進流感病毒和細菌炎癥反應，導致免疫反應的協(xié)同激活而加重炎癥。目前流感病毒感染繼發(fā)細菌感染的發(fā)病機制研究仍然主要基于動物模型數(shù)據，流感病毒合并細菌感染的流行病學仍缺乏精確評估，快速診斷流感病毒和細菌共感染的準確性有待提高。如何將現(xiàn)有機制研究成果轉化為能改善臨床危重患者的有效治療方法并最終降低流感和細菌共感染致死率，仍是及時有效防治和控制共感染所面臨的嚴峻挑戰(zhàn)。