流行性感冒抗病毒藥物治療與預(yù)防應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí) （2016版）

2018-07-25 來(lái)源：中國(guó)病毒學(xué)論壇標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：流感流行病學(xué)最顯著的特點(diǎn)為：突然暴發(fā)、迅速擴(kuò)散，造成不同程度的流行，具有季節(jié)性，發(fā)病率[1].全球每年有5%~10%的成人和20%~30%的兒童發(fā)生流感[5],大部分流感患者可以自愈，但也可出現(xiàn)肺炎、腦炎或心肌炎等嚴(yán)重并發(fā)癥。

流行性感冒（以下簡(jiǎn)稱(chēng)流感）治療目前強(qiáng)調(diào)早期使用抗病毒藥物治療，為此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)及中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)組織專(zhuān)家撰寫(xiě)此共識(shí)，以規(guī)范抗病毒藥物在流感治療與預(yù)防中的應(yīng)用。

一、流感概述

流行性感冒（簡(jiǎn)稱(chēng)流感）病毒屬于正黏病毒科（Orthomyxoviridae），大多呈球形顆粒狀，根據(jù)病毒核蛋白和基質(zhì)蛋白抗原分為甲、乙、丙三型[1].甲型流感病毒根據(jù)其表面血凝素和神經(jīng)氨酸酶的不同分成多個(gè)亞型，目前已發(fā)現(xiàn)的血凝素有16個(gè)亞型（H1~16），神經(jīng)氨酸酶有9個(gè)亞型（N1~9）[1],在人類(lèi)中流行的主要是甲型H1N1和甲型H3N2亞型[2];乙型和丙型流感病毒均僅有一個(gè)抗原亞型，且宿主種類(lèi)有限，較少發(fā)生流感大流行[3-4].

流感流行病學(xué)最顯著的特點(diǎn)為：突然暴發(fā)、迅速擴(kuò)散，造成不同程度的流行，具有季節(jié)性，發(fā)病率[1].全球每年有5%~10%的成人和20%~30%的兒童發(fā)生流感[5],大部分流感患者可以自愈，但也可出現(xiàn)肺炎、腦炎或心肌炎等嚴(yán)重并發(fā)癥。

據(jù)估計(jì)，全球每年有300萬(wàn)~500萬(wàn)例重癥流感，導(dǎo)致25萬(wàn)~50萬(wàn)患者死亡[6-8].我國(guó)季節(jié)性流感疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查顯示，2003-2008年我國(guó)北方和南方每年由流感引起的超額死亡率分別為18.0/10萬(wàn)和11.3/10萬(wàn)，其中死于呼吸和循環(huán)系統(tǒng)疾病者達(dá)49.2%和46.2%[9].2009年全球爆發(fā)新甲型H1N1流感疫情，住院患者中有40%~66%影像學(xué)檢查顯示有肺炎，其中有22.9%~42.0%可能進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），全部住院患者的病死率為2.7%~11.0%[10-13].

近年來(lái)，我國(guó)還先后出現(xiàn)了H5N1及H7N9禽流感疫情，截至2015年2月23日，我國(guó)共報(bào)告571例人感染甲型H7N9禽流感確診病例，其中212例（41%）死亡[14].同時(shí)有散發(fā)H10N8[15]、H5N6[16]禽流感病毒感染患者報(bào)道，且多為重癥。

世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的新甲型H1N1流感及其他流感藥物干預(yù)指南、我國(guó)衛(wèi)生與計(jì)劃生育委員會(huì)發(fā)布的《流行性感冒診斷與治療指南（2011年版）》[1]以及《人感染H7N9禽流感診療方案（2014年版）》[17]均推薦并強(qiáng)調(diào)早期使用抗病毒藥物治療流感，但鑒于目前流感多發(fā)及重癥病例頻發(fā)的形勢(shì)，臨床實(shí)踐中流感抗病毒藥物的早期診治策略尚不明確，尤其是對(duì)于高危人群如嬰幼兒、妊娠女性、老年人（年齡≥65歲）、重癥患者等的治療策略缺乏規(guī)范。為此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)及中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)組織專(zhuān)家撰寫(xiě)此共識(shí)，以規(guī)范抗病毒藥物在流感治療與預(yù)防中的應(yīng)用。

二、流感診斷與抗病毒藥物治療

（一）診斷與治療原則

在任何時(shí)期，出現(xiàn)發(fā)熱伴咳嗽和（或）咽痛等急性呼吸道癥狀，并且可以追蹤到與流感相關(guān)的流行病學(xué)史者（如患者發(fā)病前7d內(nèi)曾到有流感暴發(fā)的單位或社區(qū)、與流感可疑病例共同生活或有密切接觸、從流感流行的國(guó)家或地區(qū)旅行歸來(lái)等）需要考慮流感[1].

在流感流行時(shí)期，出現(xiàn)下列情況之一，需要考慮是否為流感：（1）發(fā)熱伴咳嗽和（或）咽痛等急性呼吸道癥狀；（2）發(fā)熱伴原有慢性肺部疾病急性加重；（3）嬰幼兒和兒童發(fā)熱，未伴其他癥狀和體征；（4）老年人新發(fā)生呼吸道癥狀或原有呼吸道癥狀加重，伴或不伴發(fā)熱；（5）重病患者出現(xiàn)發(fā)熱或低體溫[1].

具有臨床表現(xiàn)，以下1種或1種以上的病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性者，可以確診為流感：（1）流感病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性（可采用逆轉(zhuǎn)錄PCR和實(shí)時(shí)熒光定量逆轉(zhuǎn)錄PCR法）；（2）流感病毒快速抗原檢測(cè)陽(yáng)性（可采用免疫熒光法和膠體金法），需結(jié)合流行病學(xué)史作綜合判斷；（3）流感病毒分離培養(yǎng)陽(yáng)性；（4）急性期和恢復(fù)期雙份血清的流感病毒特異性IgG抗體水平升高4倍或4倍以上[1].

快速流感診斷檢測(cè)法（RIDT）有助于快速鑒別流感病毒感染。一項(xiàng)薈萃分析評(píng)價(jià)了26種RIDT相對(duì)于逆轉(zhuǎn)錄PCR或病毒培養(yǎng)的敏感度和特異度，發(fā)現(xiàn)RIDT的總體敏感度為62.3%,總體特異度為98.2%;假陰性結(jié)果較假陽(yáng)性結(jié)果更為常見(jiàn)，尤其是在流感季節(jié)。因而，RIDT或免疫熒光法的陰性結(jié)果不能排除疑似患者的流感診斷。起始抗病毒治療的決策無(wú)需等待實(shí)驗(yàn)室的確診[1,6,18].

流感患者一旦發(fā)病，應(yīng)盡快開(kāi)始進(jìn)行抗病毒治療，理想情況是癥狀出現(xiàn)48h內(nèi)開(kāi)始。早診斷、早治療是提高流感治愈率、降低病死率的關(guān)鍵[17].越早啟動(dòng)抗病毒治療的臨床獲益越大，但對(duì)于發(fā)病已超過(guò)48h的患者，觀察性研究仍支持啟動(dòng)抗病毒治療[6].推薦的抗病毒治療療程為5d,治療5d后患者病情仍很?chē)?yán)重或有病毒復(fù)制依據(jù)的患者，應(yīng)考慮延長(zhǎng)療程[1,6,19].

（二）流感抗病毒治療

1.成人流感患者的抗病毒治療：實(shí)驗(yàn)室病原學(xué)確診或高度懷疑流感，且有發(fā)生并發(fā)癥高危因素的患者，不論基礎(chǔ)疾病、流感疫苗免疫狀態(tài)以及流感病情嚴(yán)重程度，應(yīng)當(dāng)在發(fā)病48h內(nèi)給予抗病毒藥物治療；需要住院的流感患者若發(fā)病48h后標(biāo)本（咽拭子及痰）流感病毒檢測(cè)陽(yáng)性，亦推薦應(yīng)用抗病毒藥物治療[1,6].

2.嬰幼兒流感患者的抗病毒治療：2歲以下兒童是發(fā)生流感并發(fā)癥的高危人群，并發(fā)喉炎、氣管炎、支氣管炎、毛細(xì)支氣管炎、肺炎及胃腸道癥狀較成人常見(jiàn)[1],確診或疑似流感時(shí)應(yīng)盡早開(kāi)始抗病毒治療。兒童用藥劑量與成人不同，但療程相同。美國(guó)疾病預(yù)防與控制中心（CDC）推薦所有嬰幼兒及兒童患者口服奧司他韋（Oseltamivir）治療，<1歲患者奧司他韋推薦口服治療劑量為3mg/kg,2次/d.早產(chǎn)兒由于腎功能不成熟，對(duì)口服奧司他韋的清除較慢，對(duì)足月兒推薦的劑量在早產(chǎn)兒中可能導(dǎo)致藥物濃度過(guò)高[6].根據(jù)美國(guó)國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所抗病毒研究協(xié)作組有限的研究數(shù)據(jù)，矯正胎齡<38周、38~40周和>40周的嬰兒奧司他韋的治療劑量分別為“1.0mg/kg,2次/d”、“1.5mg/kg,2次/d”和“3.0mg/kg,2次/d”[19].

3.老年流感患者的抗病毒治療：老年流感患者是發(fā)生流感并發(fā)癥的高危人群。老年患者?；加泻粑到y(tǒng)、心血管系統(tǒng)等基礎(chǔ)疾病，因此患者病情多較重且進(jìn)展快，肺炎發(fā)生率高于青壯年，其他系統(tǒng)常見(jiàn)損傷包括流感病毒性心肌炎導(dǎo)致的心電圖異常、心功能衰竭、急性心肌梗死，也可并發(fā)腦炎以及血糖控制不佳等[1].老年人確診或疑似流感時(shí)應(yīng)盡早開(kāi)始抗病毒治療[6].

4.妊娠或產(chǎn)后2周內(nèi)流感患者的抗病毒治療：妊娠或產(chǎn)后2周內(nèi)的女性患者是發(fā)生流感并發(fā)癥的高危人群[6],中晚期妊娠女性感染流感病毒后除發(fā)熱、咳嗽等表現(xiàn)外，易發(fā)生肺炎，迅速出現(xiàn)呼吸困難、低氧血癥甚至ARDS,可導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒窘迫及胎死宮內(nèi)。妊娠女性發(fā)病2d內(nèi)未行抗病毒治療者病死率明顯增加[1];反之，妊娠期接受奧司他韋或扎那米韋（Zanamivir）治療并沒(méi)有導(dǎo)致不良妊娠轉(zhuǎn)歸（先天性畸形、早產(chǎn)和低出生體重）的證據(jù)[20-21].因此，妊娠或產(chǎn)后2周內(nèi)女性確診或疑似流感時(shí)應(yīng)盡早開(kāi)始抗病毒治療[6],推薦的抗病毒治療劑量與成人相同。

5.重癥流感患者的抗病毒治療：對(duì)于重癥患者、有并發(fā)癥或疾病發(fā)生進(jìn)展的患者、流感并發(fā)癥高?；颊摺⒆≡夯颊?，在流感癥狀出現(xiàn)48h內(nèi)啟動(dòng)抗病毒治療獲益最大，但在癥狀發(fā)生48h后進(jìn)行抗病毒治療仍可獲益[1,6].重癥或并發(fā)其他疾病的住院患者，推薦口服奧司他韋或靜脈帕拉米韋（Peramivir）治療；吸入扎那米韋由于缺乏在重癥流感患者中應(yīng)用的數(shù)據(jù)而不被推薦。一些專(zhuān)家推薦免疫低下患者和重癥住院患者可使用大劑量奧司他韋（成人腎功能正常者：150mg,2次/d）[6,19].

（三）抗病毒藥物在流感預(yù)防中的應(yīng)用

抗病毒藥物是接種疫苗預(yù)防流感的有效輔助措施，其預(yù)防流感的有效率為70%~90%,但不能代替疫苗[19].為了減少抗病毒藥物耐藥病毒株的出現(xiàn)，不推薦大范圍或常規(guī)應(yīng)用抗病毒藥物預(yù)防流感，不鼓勵(lì)由于社區(qū)、學(xué)校、度假營(yíng)或其他場(chǎng)合的潛在暴露而對(duì)健康兒童或成人使用抗病毒藥物進(jìn)行預(yù)防[19].

以下人群在流感流行期間或與流感患者接觸后可考慮抗病毒藥物預(yù)防流感：接種疫苗后尚未建立穩(wěn)定免疫力（接種后2周內(nèi)）的高危人群；因禁忌證未接種疫苗或接種疫苗后難以獲得有效免疫力（如各種原因所致的嚴(yán)重免疫缺陷、所接種疫苗株與此次流行毒株抗原差距性較大）的高合并癥風(fēng)險(xiǎn)人群；與流感并發(fā)癥高危人群密切接觸的衛(wèi)生保健人員或≥1歲兒童；流感爆發(fā)期間護(hù)士家庭成員或居住長(zhǎng)期護(hù)理機(jī)構(gòu)人群[1,7,19].

另外，在確診、可能或疑似患有流感或季節(jié)性流感傳染期內(nèi)，醫(yī)務(wù)人員、公共衛(wèi)生工作者或第一救護(hù)者在未采取保護(hù)措施的情況下明確與流感患者發(fā)生過(guò)近距離接觸，可以考慮采用奧司他韋或扎那米韋進(jìn)行暴露后抗病毒藥物預(yù)防。預(yù)防應(yīng)選擇對(duì)流行株敏感的抗病毒藥物，療程一般1~2周。為保證預(yù)防效果，美國(guó)疾病預(yù)防與控制中心建議在暴露或潛在暴露期間每日應(yīng)用抗病毒藥物，療程持續(xù)至最后一次暴露后第7天。對(duì)于接種流感滅活疫苗者，建議抗病毒藥物預(yù)防療程延續(xù)至接種后產(chǎn)生免疫力時(shí)（成人接種疫苗后需要約2周時(shí)間產(chǎn)生抗體，兒童可能更長(zhǎng)）。暴露后超過(guò)48h者不建議進(jìn)行抗病毒藥物預(yù)防[1,6,19].

三、常用的流感病毒藥物

現(xiàn)有抗病毒藥物主要有兩類(lèi)--神經(jīng)氨酸酶抑制劑（如奧司他韋和扎那米韋）和M2離子通道阻滯劑。神經(jīng)氨酸酶抑制劑選擇性抑制神經(jīng)氨酸酶的活性，阻止病毒由被感染細(xì)胞釋放和入侵鄰近細(xì)胞，減少病毒在體內(nèi)的復(fù)制，對(duì)甲、乙型流感均有抑制作用。M2離子通道阻滯劑僅有抗甲型流感病毒活性[1],由于當(dāng)前的流感病毒對(duì)金剛烷胺（Amantadine）類(lèi)藥物耐藥，WHO和美國(guó)CDC推薦神經(jīng)氨酸酶抑制劑作為流感抗病毒藥物的一線(xiàn)治療（表1）[6,19].

（一）神經(jīng)氨酸酶抑制劑

1.奧司他韋：奧司他韋是口服神經(jīng)氨酸酶抑制劑，口服給藥后在胃腸道迅速吸收，經(jīng)肝臟和（或）腸壁酯酶迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物奧司他韋羧酸，3~4h達(dá)到峰濃度，成人清除半衰期約為7.7h[22].奧司他韋具有較高的口服生物利用度[23],至少75%經(jīng)首過(guò)代謝轉(zhuǎn)變?yōu)閵W司他韋羧酸，<5%在尿液中以?shī)W司他韋羧酸的形式被重吸收[24-25].

奧司他韋可使流感患者的病程縮短30%,病情嚴(yán)重程度減輕38%[26],與未使用抗病毒藥物者相比，使用奧司他韋患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低19%;若在發(fā)病48h內(nèi)使用，病死率可降低50%（P=0.0001）[27].雖然在有限的研究中高劑量（150mg,2次/d）奧司他韋并未顯示出更好的臨床療效[28-29],但考慮到免疫低下患者及重癥患者病毒持續(xù)復(fù)制時(shí)間可能更長(zhǎng)、耐藥風(fēng)險(xiǎn)更高[30],且高劑量與正常劑量相比嚴(yán)重不良反應(yīng)率并無(wú)顯著差異，一些專(zhuān)家仍建議此類(lèi)患者（同時(shí)腎功能正常）使用高劑量奧司他韋治療[31].另外，根據(jù)我國(guó)學(xué)者完成的全球最大樣本量（920例成人和541例兒童）新甲型H1N1流感病毒性肺炎臨床研究結(jié)果：建議對(duì)體重40~78kg患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量奧司他韋（75mg,2次/d）；但對(duì)于體重≥79kg的患者，使用較高劑量（150mg,2次/d）[32].

目前對(duì)于重癥或免疫低下患者的抗病毒治療療程尚無(wú)定論，在治療5d后病情仍十分嚴(yán)重的或核酸檢測(cè)提示病毒持續(xù)復(fù)制者應(yīng)考慮長(zhǎng)療程治療（≥10d）[30].奧司他韋可能會(huì)導(dǎo)致惡心、嘔吐，并增加頭痛、腎臟和精神并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，而其對(duì)于并發(fā)癥防治和抑制病毒傳播方面的證據(jù)有限[33].

WHO新甲型H1N1流感藥物治療指南中，對(duì)于初始表現(xiàn)為重癥或病情開(kāi)始惡化的患者，推薦盡早開(kāi)始奧司他韋治療。這一建議適用于所有患者，包括妊娠女性和嬰幼兒[34].奧司他韋治療和預(yù)防的應(yīng)用策略及方案見(jiàn)表1[1,6].

2.扎那米韋：扎那米韋無(wú)口服劑型，一般吸入給藥，藥物直接進(jìn)入呼吸道[35].扎那米韋可與流感病毒神經(jīng)氨酸酶活性部位緊密結(jié)合，高選擇性地抑制神經(jīng)氨酸酶。扎那米韋鼻內(nèi)或經(jīng)口吸入給藥后平均有10%~20%被吸收，1~2h達(dá)最大血漿濃度，其生物利用度平均為2%,約90%以原型經(jīng)尿液排泄，清除半衰期約為3h[22,36].扎那米韋可使成人流感患者癥狀縮短0.6d,但不減少肺炎發(fā)生率，在兒童中對(duì)肺炎的作用也不顯著[37].在扎那米韋預(yù)防性用藥研究中，受試者癥狀性流感發(fā)生率從3.26%降至1.27%[37].目前無(wú)證據(jù)顯示扎那米韋可減少流感并發(fā)癥的發(fā)生尤其是肺炎，或降低住院率和病死率。除可能誘發(fā)支氣管痙攣外，扎那米韋在成人和兒童受試者中的耐受性良好[22].

WHO指南推薦，在沒(méi)有奧司他韋或不能使用奧司他韋時(shí)，重癥或疾病進(jìn)展患者給予扎那米韋吸入治療。對(duì)于甲型H1N1流感、人感染H7N9禽流感及其他流感，扎那米韋在成人和兒童中治療和預(yù)防的應(yīng)用策略及方案見(jiàn)表1[1,6].

3.帕拉米韋：帕拉米韋口服吸收迅速，用藥后2~4h可達(dá)最大血漿濃度。帕拉米韋以原型藥從腎臟清除，其清除緩慢，半衰期約為7.7~20.8h.因此可每日給藥1次[38].臨床研究表明，對(duì)于季節(jié)性流感，靜注帕拉米韋300mg或600mg的療效均非劣于口服奧司他韋治療，嚴(yán)重不良反應(yīng)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[39],且帕拉米韋對(duì)兒童及有意識(shí)障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥的患者同樣具有良好的療效及安全性[40-41].

WHO新甲型H1N1流感藥物治療指南推薦，帕拉米韋可作為奧司他韋和扎那米韋的替代選擇[33].我國(guó)《人感染H7N9禽流感診療方案》推薦，重癥病例或無(wú)法口服者可用帕拉米韋氯化鈉注射液[18].我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)帕拉米韋用于治療甲型和乙型流感，并指出其為流感重癥患者、無(wú)法接受吸入或口服神經(jīng)氨酸酶抑制劑的患者和對(duì)其他神經(jīng)氨酸酶抑制劑療效不佳或產(chǎn)生耐藥的患者提供了新的治療選擇[41].帕拉米韋的應(yīng)用策略及方案見(jiàn)表1[17].目前尚無(wú)帕拉米韋預(yù)防性用于流感患者中的報(bào)道。

（二）M2離子通道阻滯劑

M2離子通道阻滯劑阻斷流感病毒M2離子通道，從而抑制病毒復(fù)制，僅對(duì)甲型流感病毒有抑制作用，包括金剛烷胺和金剛乙胺（Rimantadine）兩種[1].幾十年來(lái)，由于自然發(fā)生的耐藥突變，金剛烷胺和金剛乙胺失去了對(duì)流感病毒的有效抑制作用[42-44].美國(guó)CDC指出，甲型流感病毒中，>99%的H3N2、季節(jié)性H1N1、新甲型H1N1流感病毒對(duì)金剛烷胺和金剛乙胺耐藥，因此，不建議用于甲型流感的防治[6].

（三）非核苷類(lèi)抗病毒藥物

非核苷類(lèi)抗病毒藥物阿比朵爾（Arbidol）是一種廣譜抗病毒藥物，通過(guò)抑制病毒復(fù)制早期膜融合發(fā)揮抗病毒作用。體外研究表明，阿比朵爾對(duì)包括甲型流感病毒在內(nèi)的多種病毒有抑制作用[45-46].藥代及藥效動(dòng)學(xué)研究表明，阿比朵爾主要經(jīng)肝臟和小腸代謝，細(xì)胞色素2A4是其主要的代謝酶，因此阿比朵爾與細(xì)胞色素3A4抑制劑和誘導(dǎo)劑存在相互作用[47].

臨床試驗(yàn)表明，阿比朵爾200mg,3次/d,療程5~10d,可以減少流感病程1.7~2.65d[48].WHO新甲型H1N1流感藥物治療指南認(rèn)為其尚無(wú)充分的療效和安全性證據(jù)，因而并未推薦使用[22].

注：a:美國(guó)疾病預(yù)防與控制中心（CDC）推薦，在有適應(yīng)證時(shí)，可將奧司他韋用于<1歲嬰兒的流感治療和預(yù)防，對(duì)<1歲嬰幼兒推薦的治療方案為：3mg/kg,2次/d,5d;對(duì)3個(gè)月~<1歲嬰兒推薦的預(yù)防方案為：3mg/kg,1次/d,7d.美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)14d以上急性無(wú)并發(fā)癥的流感人群均可口服奧司他韋治療，1歲以上人群可用奧司他韋預(yù)防流感。14d以?xún)?nèi)嬰兒的治療和3個(gè)月~<1歲嬰兒的預(yù)防應(yīng)用并未被FDA批準(zhǔn)作為適應(yīng)證，但CDC和美國(guó)兒科學(xué)會(huì)推薦使用[6].我國(guó)國(guó)家食品與藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)奧司他韋可用于成人和≥1歲兒童的甲型和乙型流感的治療以及成人和≥13歲青少年甲型和乙型流感的預(yù)防[49]

小結(jié)

抗流感病毒藥物是治療和預(yù)防流感的有效手段，流感患者早期使用更能顯著緩解流感癥狀、降低并發(fā)癥的發(fā)生率，從而降低病死率。推薦使用的抗流感病毒藥物為神經(jīng)氨酸酶抑制劑，奧司他韋為一線(xiàn)推薦，扎那米韋和帕拉米韋可以作為替代選擇。