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Science:北京大學(xué)周德敏教授團隊流感活病毒疫苗研究取得突破

2018-07-24 來源:中國病毒學(xué)論壇  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:2016年12月2日國際頂級期刊《Science》發(fā)表了北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室周德敏/張禮和研究團隊的突破性研究進展,題為“Generation of Influenza A Viruses as Live but Replication-Incompetent Virus Vaccines”。這種疫苗能激活機體的全部免疫原性,而且不能在健康細胞中復(fù)制?!斑@一發(fā)現(xiàn)顛覆了病毒疫苗研發(fā)的理念,成就了活病毒疫苗的重大突破”。

 流行性感冒簡稱流感,是由流感病毒引起的一種人、禽、畜共患的急性傳染病。接種流感疫苗能夠有效控制流感病毒傳播和減輕流感癥狀。流感疫苗主要分為流感滅活疫苗、流感減毒活疫苗兩種。但是前臨床使用的疫苗的免疫原性和安全性差,副作用較大,而且經(jīng)常因為病毒突變而導(dǎo)致免疫逃逸失效。

 
2016年12月2日國際頂級期刊《Science》發(fā)表了北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室周德敏/張禮和研究團隊的突破性研究進展,題為“GenerationofInfluenzaAVirusesasLivebutReplication-IncompetentVirusVaccines”。這種疫苗能激活機體的全部免疫原性,而且不能在健康細胞中復(fù)制。“這一發(fā)現(xiàn)顛覆了病毒疫苗研發(fā)的理念,成就了活病毒疫苗的重大突破”。
 
他們對人胚腎(HEK)293T細胞進行了改造,利用慢病毒載體轉(zhuǎn)染一種來自原核生物的正交翻譯系統(tǒng),改造后的293T細胞系用于流感病毒的包裝。繼而通過對流感病毒基因組進行定點突變?nèi)斯げ迦虢K止密碼,產(chǎn)生一種所謂PTC(prematureterminationcodon)病毒,這種病毒仍可以正常增殖并出現(xiàn)CPE,利用這種方法對所有8個基因進行突變分析,觀察子代病毒的感染力與穩(wěn)定性。課題組最終選擇了一個PTC-4A病毒研究其安全性、免疫原性以及保護效果,PTC-4A病毒的突變沒有涉及HA與NA基因,而涉及到PA、PB1、PB2與NP。他們的研究結(jié)果堪稱完美,首先,PTC-4A病毒是高度減毒的,即使在109PFU病毒劑量下,實驗小鼠仍存活,高于流感病毒野毒株LD50的10萬倍;其次,該病毒可以誘導(dǎo)全面的適應(yīng)性免疫應(yīng)答,包括高效價的血凝抑制抗體(HI)、中和抗體(NT)與SIgA,此外病毒特異性CTLs數(shù)量高于傳統(tǒng)疫苗的10倍。最后,這種候選疫苗病毒的免疫保護效果與現(xiàn)行減毒活疫苗類似,甚至優(yōu)于后者,另外不同血清型流感病毒顯示有交叉保護作用。
 
通過小鼠、雪貂和豚鼠開展的通過疫苗滴鼻試驗顯示這種方式保留了病毒感染機體引發(fā)的體液免疫、鼻腔黏膜免疫和T-細胞免疫,安全有效,并且對現(xiàn)有的流感毒株都表現(xiàn)出超越目前市場上現(xiàn)有的滅活疫苗和減毒活疫苗良好的保護效果。
 
“這是一項‘四兩撥千斤’的技術(shù),僅使病毒基因組上萬個堿基中的三個發(fā)生突變。它不僅使疫苗研發(fā)不再復(fù)雜,還適用于幾乎所有病毒。”周教授說。
 
GenerationofinfluenzaAvirusesaslivebutreplication-incompetentvirusvaccines
 
LonglongSi*,HuanXu*,XueyingZhou,ZiweiZhang,ZhenyuTian,YanWang,YimingWu,BoZhang,ZhenlanNiu,ChuanlingZhang,GeFu,SulongXiao,QingXia,LiheZhang,DeminZhou?
 
Correspondingauthor.Email:deminzhou@bjmu.edu.cn
 
Abstract
 
Theconversionoflife-threateningvirusesintolivebutavirulentvaccinesrepresentsarevolutioninvaccinology.Inaproof-of-principlestudy,weexpandedthegeneticcodeofthegenomeofinfluenzaAvirusviaatransgeniccelllinecontainingorthogonaltranslationmachinery.Thisgeneratedprematureterminationcodon(PTC)–harboringvirusesthatexertedfullinfectivitybutwerereplication-incompetentinconventionalcells.Genome-wideoptimizationofthesitesforincorporationofmultiplePTCsresultedinhighlyreproductiveandgeneticallystableprogenyvirusesintransgeniccells.Inmouse,ferret,andguineapigmodels,vaccinationwithPTCviruseselicitedrobusthumoral,mucosal,andTcell–mediatedimmunityagainstantigenicallydistinctinfluenzavirusesandevenneutralizedexistinginfectingstrains.Themethodspresentedheremaybecomeageneralapproachforgeneratinglivevirusvaccinesthatcanbeadaptedtoalmostanyvirus.
 
周德敏博士,教授。教育部長江學(xué)者,科技部973首席科學(xué)家,全國生物候選藥物牽頭科學(xué),北京大學(xué)藥學(xué)院院長,天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室主任。
 
主要從事藥物研發(fā)過程中新技術(shù)新方法的研究,方向包括新型抗
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